编者按：在2025年亚太肾脏病学大会（APCN 2025）上，“Oral Communications 7：Basic Research”分会场聚焦肾脏疾病的深层分子机制，涌现出一系列具有转化潜力的重要发现，在此环节展示的10项研究中，有5项来自中国。这些研究从脂质代谢、基因突变、微生物组、免疫调控、信号通路等多个维度，揭示了狼疮肾炎、肾病综合征、IgA肾病、急性肾损伤、糖尿病肾病及肾纤维化等疾病的新发病机理，并初步探索了针对性的干预策略。本文旨在梳理和解读这些前沿基础研究成果，为国内肾脏病学研究者与临床医生提供机制认知与未来转化方向的参考。


免疫炎症性肾病的机制新解与调控靶点

1.1 狼疮肾炎中脂质代谢重编程驱动系膜细胞损伤（摘要号：APCN20250292）[1]

四川大学华西医院Manrong He等的研究发现，在狼疮肾炎（LN）中，脂质水平升高与肾小球系膜细胞（MCs）增殖正相关。通过分析单细胞RNA测序数据，研究首次确定固醇调节元件结合蛋白1（SREBF1） 是LN肾脏MCs中上调最显著的转录调节因子，其下游靶基因为脂质代谢关键基因脂肪酸去饱和酶1（FADS1）。机制上，SREBF1直接结合FADS1启动子，M1型巨噬细胞来源的上清液可诱导MCs中SREBF1表达。抑制SREBF1能改善脂质代谢、减轻MCs的炎症与增殖。该研究揭示了脂质-炎症轴在LN系膜损伤中的核心作用，SREBF1/FADS1通路有望成为治疗新靶点。

1.2 IgA肾病与口腔菌群质粒的关联（摘要号：APCN20250227）[2]

日本顺天堂大学Sho Hamaguchi等采用深度鸟枪法宏基因组测序，对IgA肾病（IgAN）患者的口腔微生物组进行了高分辨率分析。研究发现，与健康对照或慢性扁桃体炎患者相比，IgAN患者口腔菌群在物种构成上并无一致差异。然而，通过对测序序列进行从头组装和分类，发现细菌质粒的构成（β多样性）在IgAN患者中显著不同。具体而言，某些特定细菌属来源的质粒在IgAN患者口腔中显著富集，且其丰度增幅超过了其宿主细菌本身。这一发现将疾病相关微生物组的研究视角，从细菌物种延伸至可移动遗传元件（质粒），提示质粒可能在IgAN的发病机制中扮演关键角色，为探索环境抗原来源提供了全新线索。

1.3  B细胞活化因子在肾病综合征中的作用及植物药调控（摘要号：APCN20251090）[3]

印度尼西亚布拉维贾亚大学Astrid Kristina Kardani等探讨了苦蘵（Physalis angulata）提取物对肾病综合征（NS）模型大鼠的免疫调节作用。研究证实，在阿霉素诱导的NS大鼠中，血清和肾脏组织的B细胞活化因子（BAFF）水平显著升高。BAFF是B细胞存活和活化的关键细胞因子，与足细胞损伤相关。给予苦蘵提取物（尤其是1500和2500 mg/kg剂量）与泼尼松联用，能显著降低血清和肾脏BAFF表达，且呈现剂量依赖性。这提示苦蘵提取物可能通过抑制BAFF介导的免疫通路，作为NS的潜在辅助治疗手段，为减少激素用量及副作用提供了新思路。

足细胞病与遗传性肾病的分子病理机制

2.1 不同足蛋白突变导致差异性的运输与降解途径（摘要号：APCN20250094）[4]

英国布里斯托大学布里斯托尔医学院转化健康科学部肾脏病学中心团队利用永生化人足细胞模型，系统研究了足细胞蛋白（podocin）五种致病突变（G92C, V180M, R138Q, R238S, R291W）的机制。研究发现，不同突变导致足细胞蛋白的质膜定位和耐去垢剂微结构域分布呈现异质性。其中，严重的R138Q突变导致蛋白被错误折叠并主要通过蛋白酶体降解，使用蛋白酶抑制剂MG132可挽救其至质膜定位。蛋白质组学分析进一步发现，野生型足蛋白与内吞、黏附和信号转导相关蛋白互作，而R138Q突变体则主要与内质网质量控制和蛋白酶体降解通路蛋白关联。该研究揭示了足细胞蛋白突变的多样化致病机制，并强调了针对降解、运输和膜微结构域分布的突变特异性治疗策略（特别是针对R138Q的治疗方案）。

急性肾损伤修复与慢性肾纤维化的细胞对话

3.1 CCN1通过巨噬细胞ARG1促进肾小管修复（摘要号：APCN20250108）[5]

中国青岛大学附属医院Ningxin Zhang等揭示了基质细胞蛋白CCN1在缺血再灌注急性肾损伤（I/R-AKI）修复中的关键作用。研究发现，损伤后肾小管上皮细胞大量表达并分泌CCN1。CCN1能促进骨髓来源巨噬细胞向修复型分化、迁移，并通过与肾小管上皮细胞共培养，增强后者的增殖能力。RNA测序和去卷积分析表明，CCN1可能通过促进Arg1hi巨噬细胞亚群扩增来发挥作用。使用ARG1抑制剂可阻断CCN1介导的促修复效应。该研究明确在I/R诱导的AKI中，肾小管上皮细胞显著增加CCN1的表达和分泌，这以ARG1依赖的方式促进巨噬细胞分化和迁移，并增强肾小管上皮细胞增殖，从而促进肾脏修复。这些发现可能为缺血性急性肾损伤的治疗提供潜在的治疗靶点。

3.2 新型肾脏保护蛋白TMEM52B通过MYDGF抗纤维化（摘要号：APCN20250390）[6]

深圳市第二人民医院XUE Rui等发现了一个在肾脏高表达的新型跨膜蛋白TMEM52B。在单侧输尿管梗阻（UUO）诱导的肾纤维化模型中，全身性或肾小管特异性敲除TMEM52B的小鼠，其肾小管损伤和间质纤维化程度均显著加重。蛋白质组学分析显示，TMEM52B缺失导致肾脏髓源性生长因子（MYDGF） 表达显著下降。体外实验证实，TGF-β1刺激下肾小管细胞TMEM52B表达降低，且TMEM52B能直接调控MYDGF水平。这表明TMEM52B缺失会加重肾小管损伤与纤维化，其机制可能与调控MYDGF相关。靶向TMEM52B有望成为预防或延缓肾脏疾病进展的新治疗方向。

慢性肾脏病-矿物质骨异常及其全身影响

4.1 骨-心轴：早期CKD-MBD中磷酸盐代谢与组织特异性重塑（摘要号：APCN20250960）[7]

俄罗斯巴甫洛夫大学Evdokia Bogdanova团队通过临床与动物实验结合，探讨了早期CKD-MBD中的“骨-心轴”失调。在实验性CKD大鼠中，即便血磷和PTH、FGF23无明显变化，心肌也已出现磷蓄积、纤维化和心肌细胞肥大，同时伴有心肌磷酸盐转运蛋白Pit2及ERK1/2 MAPK通路上调。相反，骨骼则表现为骨转换降低、Pit1和ERK1/2表达下调。

临床研究也发现，早期CKD患者已出现左心室质量指数（LVMI）增高，伴同时25OHD和骨钙素水平降低提示该组患者成骨细胞功能受抑制且矿化异常。中度至重度CKD患者出现明显心脏重构，并伴随矿物质代谢紊乱 ——PTH、β-CrossLaps、骨特异性碱性磷酸酶（BAP）水平升高，且持续存在低25OHD和低骨钙素状态。这为早期干预CKD心血管并发症提供了新视角。

4.2 FHL2作为RXR辅因子调控FGF23表达（摘要号：APCN20250972）[8]

中国台北荣民总医院团队致力于寻找可干预的FGF23上调机制。研究发现，在CKD背景下，转录因子视黄醇X受体（RXR） 需要辅因子FHL2来共同激活FGF23的转录。抑制FHL2表达，可以有效降低CKD动物模型中的FGF23水平，并减轻血管钙化和心肌肥厚，且对骨骼系统无不良影响。由于直接靶向RXR可能影响心脏发育，FHL2作为一个骨组织富集的RXR特异性辅因子，成为调控FGF23、治疗CKD-MBD极具潜力的新靶点。

代谢性疾病肾损伤的炎症信号机制

5.1 盐皮质激素受体-TRPC5轴驱动糖尿病肾病巨噬细胞炎症（摘要号：APCN20250722）[9]

日本川崎医科大学Wada Masafumi等深入探究了非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮在糖尿病肾病（DKD）中的抗炎机制。在eNOS-db/db DKD模型小鼠中，非奈利酮能显著减少白蛋白尿和肾脏巨噬细胞浸润。体外实验表明，醛固酮激活巨噬细胞MR后，会上调瞬时受体电位通道C5（TRPC5） 的表达。抑制TRPC5（而非TRPC6）能完全阻断脂多糖诱导的IL-6产生和钙离子（Ca2+）内流。该研究揭示了MR-TRPC5-Ca2+-NF-κB信号轴是巨噬细胞介导DKD慢性炎症的关键途径，阐明了非奈利酮肾脏保护作用的部分细胞分子机制。

肾脏移植损伤的保护机制探索

6.1 醛酮还原酶Akr1A1在肾移植损伤中的双重角色（摘要号：APCN20250559）[10]

中国台中荣民总医院团队研究了醛酮还原酶家族1成员A1（Akr1A1）在肾移植损伤中的作用。研究发现，在发生排斥或急性肾小管损伤的人移植肾中，肾小管Akr1A1表达升高与氧化应激和肾小管损伤相关，但却预示着更高的移植物存活率。体外实验中，缺氧/复氧（H/R）处理降低细胞活力，并增加Akr1A1及促凋亡标志物CHOP的表达。使用GSNOR抑制剂N6022（可减少蛋白质S-亚硝基化）处理后，Akr1A1活性受到抑制，而H/R条件下的细胞活力进一步提升，提示Akr1A1活性降低并非直接驱动CHOP表达。N6022还会升高NRF2水平，表明氧化应激加剧。

基因调控实验显示，在Akr1A1敲低细胞（shAkr1A1）中CHOP表达上调，在Akr1A1过表达细胞（pCMV-Akr1A1）中CHOP表达下调，支持Akr1A1直接调控凋亡相关基因表达。此外，Akr1A1与SIRT1/PGC-1α轴存在相互调控关系。

总结与展望

本届会议的基础研究精彩纷呈，共同特点是运用前沿技术（如单细胞/空间组学、宏基因组学、蛋白质组学、 CRISPR基因编辑）深入解析疾病本质，并致力于发现可成药靶点。从SREBF1、FHL2、TRPC5到TMEM52B、CCN1-ARG1轴，一系列新分子、新通路的发现，为未来开发更精准、副作用更小的肾脏病治疗药物提供了丰富的候选靶标。同时，研究也强调了多器官对话（如骨-心轴）和微环境互作（如微生物-宿主、巨噬细胞-小管细胞）在肾脏疾病进展中的重要性。这些成果标志着肾脏病学研究正从现象描述走向机制深耕，为最终实现肾脏疾病的精准防治奠定了坚实的科学基础。

参考文献
1.Manrong He. Transcription Factor SREBF1 Regulating the Expression of Lipid Metabolism Gene FADS1 Participates in Lupus Nephritis Glomerular Mesangial Cells Injury. Abstract: APCN20250292. 23rd Asian Pacific Congress of Nephrology. Dec.5- Dec.7.
2.Sho Hamaguchi, et al. Deep shotgun metagenomic analysis of the oral microbiome identifies certain bacterial plasmids associated with IgA nephropathy. Abstract: APCN20250227. 23rd Asian Pacific Congress of Nephrology. Dec.5- Dec.7.
3.Astrid Kristina Kardani, et al. Suppression of B Cell Activating Factor by Physalis angulata Extract in a oxorubicinInduced Rat Model of Nephrotic Syndrome: Exploring Its Role as Adjunctive Therapy. Abstract: APCN20251090. 23rd Asian Pacific Congress of Nephrology. Dec.5- Dec.7.
4.Lu Pei-Chen, et al. Mechanisms of Pathogenic Podocin Mutations in Nephrotic Syndrome Reveal Discrete Trafficking and Degradation Pathways. Abstract: APCN20250094. 23rd Asian Pacific Congress of Nephrology. Dec.5- Dec.7.
5.Ningxin Zhang, et al. CCN1 Regulates Macrophages in an ARG1-Dependent Manner to Promote Renal Tubular Epithelial Cell Proliferation in Ischemic Acute Kidney. Abstract: APCN20250108. 23rd Asian Pacific Congress of Nephrology. Dec.5- Dec.7.
6.XUE Rui, et al. Study on The Mechanism of A Novel Kidney Protective Protein TMEM52B Alleviating Renal Fibrosis by Upregulating MYDGF. Abstract:  APCN20250390. 23rd Asian Pacific Congress of Nephrology. Dec.5- Dec.7.
7.Evdokia Bogdanova, et al. Bone-Heart Axis in Mild Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder: Phosphate Metabolism and Tissue-Specific Remodeling. Abstract: APCN20250960. 23rd Asian Pacific Congress of Nephrology. Dec.5- Dec.7.
8.Chih-Yuan Niu, et al. FHL2 as A Cofactor of RXR to Regulate FGF23 Expression in Chronic Kidney Disease. Abstract: APCN20250972. 23rd Asian Pacific Congress of Nephrology. Dec.5- Dec.7.
9.Wada Masafumi, et al. The Mineralocorticoid Receptor–TRPC5 Axis Drives Macrophage-Mediated Inflammation in Diabetic Kidney Disease. Abstract: APCN20250722. 23rd Asian Pacific Congress of Nephrology. Dec.5- Dec.7.
10.Shuo-Chun Weng, et al. The Protective Role of Aldo-Keto Reductase Family 1 Member A1 in Kidney Allograft: Beyond S-Nitrosylation. Abstract: APCN20250559. 23rd Asian Pacific Congress of Nephrology. Dec.5- Dec.7.