慢性肾脏病（CKD）是2型糖尿病（T2D）最常见的并发症之一，也是全球终末期肾病和心血管死亡的主要诱因，约40%的T2DM患者会合并CKD，且肾功能损伤程度越重，患者的死亡风险和肾脏不良事件风险越高。胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）司美格鲁肽在FLOW试验中已被证实可改善T2DM合并CKD患者的肾脏结局和总体生存率，而该药物的获益是否会因CKD的严重程度不同而存在差异，成为临床实践中亟待明确的问题。

近期，美国肾病学会糖尿病肾病协作组主席、FLOW研究组成员Katherine R.Tuttle教授基于FLOW试验数据，按基线估算肾小球滤过率（eGFR）和尿白蛋白/肌酐比值（UACR）分层，分析了司美格鲁肽在不同CKD严重程度亚组中的疗效，为其在该类患者群体中的广泛应用提供了重要的循证医学证据。

一、研究设计与研究人群

该研究为FLOW试验的预设亚组分析，FLOW试验是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，在全球387个研究中心开展，中位随访时间3.4年（四分位距2.9~4.0年）。

研究纳入年龄≥18岁的T2DM合并CKD患者，入组标准为：eGFR 50~75 ml/min/1.73m²且UACR 300~5000 mg/g，或eGFR 25~<50 ml/min/1.73m²且UACR 100~5000 mg/g。共3533例患者按1:1随机分为司美格鲁肽组（1767例）和安慰剂组（1766例），司美格鲁肽组予皮下注射司美格鲁肽1 mg，每周1次，安慰剂组予匹配的安慰剂，两组均在标准治疗基础上进行干预。

研究按基线eGFR（<30、30~<45、45~<60、≥60 ml/min/1.73m²）和UACR（<100、100~<300、300~<1000、1000~<2000、≥2000 mg/g）将患者分为不同亚组，主要研究主要终点为复合肾脏终点，包括eGFR较基线下降≥50%、持续性eGFR<15 ml/min/1.73m²、接受透析或肾移植、因肾脏或心血管原因死亡；次要终点包括全因死亡、eGFR和UACR的动态变化，以及主要复合终点的各单独组分。

二、研究主要结果

研究人群的基线特征显示，总体人群平均年龄67±9岁，基线平均eGFR为47±15 ml/min/1.73m²，中位UACR为568 mg/g，34%的患者合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），19%合并心力衰竭。不同eGFR和UACR亚组的基线特征基本平衡，仅eGFR<30 ml/min/1.73m²亚组患者的糖尿病病程更长（18.9±9.5年）、胰岛素使用率更高（67%），而eGFR≥45 ml/min/1.73m²亚组的ACEI/ARB和SGLT2i使用率更高；UACR水平越高，患者的胰岛素使用率也越高。

（一）司美格鲁肽降低总体人群的主要肾脏终点和全因死亡风险

在总体研究人群中，司美格鲁肽组主要肾脏终点的发生率为19%（331/1767），显著低于安慰剂组的23%（410/1766），风险比（HR）为0.76（95%CI：0.66~0.88）；司美格鲁肽组全因死亡率为13%（227/1767），同样低于安慰剂组的16%（279/1766），HR为0.80（95%CI：0.67~0.95），提示司美格鲁肽在T2DM合并CKD患者中具有显著的肾脏保护作用和生存获益。

（二）司美格鲁肽的肾脏保护获益在不同eGFR和UACR亚组中一致

按基线eGFR分层分析显示，各亚组中司美格鲁肽均能降低主要肾脏终点风险，且疗效无显著差异（P交互作用=0.83，图1）。

图1. 按基线eGFR分层，肾脏主要复合终点事件发生率

在不同UACR亚组中，司美格鲁肽对主要肾脏终点的保护作用同样保持一致（P交互作用=0.42），且UACR水平越高，相对风险降低幅度越明显，即UACR≥2000 mg/g亚组司美格鲁肽组主要肾脏终点发生率为40%，安慰剂组为53%，获益最为显著，相对风险降低39%，HR=0.61（95%CI：0.47~0.79）（图2）。


图2. 按基线eGFR分层，肾脏主要复合终点事件发生率

对主要肾脏终点各单独组分的分析显示，司美格鲁肽能显著降低eGFR下降≥50%（HR=0.73，95%CI：0.59~0.89）和心血管死亡（HR=0.71，95%CI：0.56~0.89）的风险，且该疗效在不同eGFR和UACR亚组中均无显著异质性。

（三）司美格鲁肽的生存获益在eGFR亚组一致，在UACR≥2000 mg/g亚组中更显著

全因死亡的亚组分析显示，在不同eGFR亚组中，司美格鲁肽的生存获益无显著差异（P交互作用=0.54）。而在不同UACR亚组中，司美格鲁肽的生存获益存在显著异质性（P交互作用=0.02），其中UACR≥2000 mg/g亚组的获益最为突出，HR=0.47（95%CI：0.31~0.70），该亚组司美格鲁肽组全因死亡率为14%，安慰剂组为27%，相对死亡风险降低超50%；其余UACR亚组的全因死亡风险无显著统计学差异。

（四）司美格鲁肽延缓各亚组患者eGFR下降并降低UACR水平

在eGFR动态变化方面，总体人群中司美格鲁肽组治疗24个月时的平均eGFR较安慰剂组高3.3 ml/min/1.73m²（95%CI：2.4~4.2）。各eGFR亚组中，司美格鲁肽均能显著延缓eGFR下降速度，且疗效无显著差异（P交互作用=0.81），每年eGFR下降速率的治疗差异为0.9~1.2 ml/min/1.73m²；基于胱抑素C的eGFR分析也得到了一致结果（P交互作用=0.34）。

在UACR变化方面，各UACR亚组中司美格鲁肽均能显著降低患者的白蛋白尿水平，且相对降幅基本一致（P交互作用=0.94），治疗24个月时的估算治疗比为0.62~0.70，即司美格鲁肽组UACR水平较安慰剂组降低30%~38%；其中基线UACR水平越高的亚组，UACR的绝对降幅越大，UACR≥2000 mg/g亚组司美格鲁肽组几何均数为344.2 mg/g，安慰剂组为552.3 mg/g，降幅最为明显。

三、总结

该研究为司美格鲁肽在T2DM合并CKD患者中的临床应用提供了关键证据，证实该药物可在不同eGFR和UACR亚组中具有高度一致性，可降低肾脏不良事件风险和全因死亡风险，包括eGFR<30 ml/min/1.73m²的晚期CKD患者和UACR≥2000 mg/g的高白蛋白尿患者。在临床实践中，对于T2DM合并CKD的患者，无论其基线eGFR和UACR水平如何，均可考虑使用司美格鲁肽进行干预，尤其是UACR≥2000 mg/g的极高危患者，应优先考虑使用，以最大程度降低其死亡和肾脏不良事件风险。

参考文献
Tuttle KR, et al. Kidney and Survival Outcomes with Semaglutide by Chronic Kidney Disease Severity in the FLOW Trial. JASN. February 18, 2026. DOI: 10.2215/CJN.0000000974.