编者按：一项发表在美国肾脏病学会（American Society of Nephrology，ASN）的官方期刊JASN的最新ACCOLADE研究探讨了阿伐可泮（Avacopan）在补体3肾小球病（C3 Glomerulopathy）患者中的安全性和有效性。ACCOLADE研究是首个针对补体3肾小球病患者使用C5a受体阻断剂阿伐可泮的随机、双盲临床试验。尽管试验未达到主要终点，但结果表明阿伐可泮在轻度补体3肾小球病患者中具有潜在作用，且未发现新的安全信号。本文详细阐述研究背景、方法、结果及结论。

一、背景

补体3肾小球病是一种罕见的自身免疫性疾病，其特征是替代补体通路的激活，导致补体3（C3）在肾小球沉积。患者可能出现进行性肾功能恶化，最终导致肾衰竭。C3肾小球病包括两种类型：致密沉积病（DDD）和C3肾小球肾炎（C3GN）。目前，尚无针对C3肾小球病的批准治疗方法。免疫抑制药物如环磷酰胺、霉酚酸酯和糖皮质激素，以及生物制剂如利妥昔单抗等，疗效各异。

阿伐可泮是一种口服的、选择性的C5a受体拮抗剂，已获多国批准用于治疗某些肉芽肿性多血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）患者。基于在GPA/MPA中的证据和C5aR抑制作为C3肾小球病潜在治疗靶点的支持数据，研究者开展了ACCOLADE研究，以评估阿伐可泮在C3肾小球病中的疗效、安全性和耐受性。

二、研究方法

（一）研究设计

ACCOLADE是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究，旨在评估阿伐可泮30 mg/d BID在C3肾小球病患者中的安全性和有效性。研究纳入了12~80岁的C3肾小球病患者，包括C3GN和DDD患者。患者在随机分组前接受肾活检，并将患者分为膜攻击复合物或终末补体复合物（C5b-9）水平升高（≥244 ng/ml）和正常（<244 ng/ml）两组，在第26周和第52周再次进行肾活检。主要结局是从基线到第26周C3肾小球病组织学指数疾病活动度的百分比变化。

（二）患者选择

纳入标准包括：活检证实的C3肾小球病（C3染色强度比IgG、IgM、IgA、κ和λ轻链以及C1q的组合高2个数量级）并表现出增殖性肾小球肾炎（系膜细胞增生和/或内皮细胞增生）的证据。排除标准包括孕妇或哺乳期女性、小管间质纤维化超过50%、在给药前26周内使用过eculizumab或其他抗C5抗体，以及继发性C3肾小球病等。

（三）治疗方案

成年患者随机分配到阿伐可泮组，接受30 mg口服剂量每日两次。对于青少年患者（12~17岁），阿伐可泮或安慰剂的每日两次剂量基于体重和药代动力学参数。安慰剂组患者接受相同数量的匹配安慰剂胶囊。

（四）研究终点

主要终点是基于C3肾小球病组织学的疾病活动度指数从基线到第26周的变化百分比。次要疗效终点包括尿蛋白肌酐比值（UPCR）和估算肾小球滤过率（eGFR）的变化等。

三、研究结果

（一）基线特征

共筛选了104例患者，其中57例患者（28例阿伐可泮，29例安慰剂）被纳入并随机分配到研究中。大多数患者为白人（86%）和男性（61%），平均年龄34岁。

（二）主要疗效终点

在C5b-9升高组的主要分析中，阿伐可泮组与安慰剂组在疾病活动度的最小二乘均值变化差异为-0.0（95%CI：-1.9~1.8），未达到统计学显著性差异。在C5b-9正常组与升高组联合分析中，差异为0.1（95%CI：-1.4~1.7），同样未见差异。

表1. 主要重点和次要终点


（三）次要疗效终点

疾病慢性化程度 ：在C5b-9升高组，阿伐可泮组与安慰剂组在疾病慢性化程度的变化上差异为-0.5（95%CI：-1.5~0.5）。在联合分析中，阿伐可泮组变化为-0.6（95%CI：-1.5~0.2），安慰剂组为1.5（95%CI：0.9~2.0），差异为-2.1（95%CI：-3.1~-1.1）。

UPCR ：在C5b-9升高组，阿伐可泮组与安慰剂组在UPCR的最小二乘均值比为0.84（95%CI：0.64~1.12），安慰剂组为0.86（95%CI：0.66~1.12）。在联合分析中，阿伐可泮组为0.73（95%CI：0.58~0.92），安慰剂组为0.90（95%CI：0.72~1.13）。

估算肾小球滤过率（eGFR）：在C5b-9升高组，阿伐可泮组与安慰剂组在eGFR的最小二乘均值变化为0.4 ml/min/1.73m2，安慰剂组为-3.6 ml/min/1.73m2。在联合分析中，阿伐可泮组为3.9%，安慰剂组为-6.6%。

（四）安全性

阿伐可泮组与安慰剂组的不良事件发生率和类型相当。阿伐可泮组93%的患者和安慰剂组86%的患者报告了不良事件，大多数为轻中度。两组报告的常见不良事件包括腹泻、头痛、外周水肿和呕吐。严重不良事件发生率分别为阿伐可泮组11%和安慰剂组10%。未发现新的安全问题。

四、讨论

ACCOLADE研究是迄今为止在C3肾小球病患者中进行的最大规模的补体抑制剂随机临床试验。尽管未达到主要终点，但在一些次要终点和探索性分析中观察到阿伐可泮对肾功能参数的改善和减缓疾病进展的趋势。阿伐可泮在C3肾小球病患者中的耐受性良好，安全性数据未发现显著问题。研究局限性主要包括样本量较小，且纳入的多为患病4年左右的患者，可能错过疾病最活跃时期。未来研究可考虑在疾病早期、更活跃阶段使用阿伐可泮，并探索更合适的生物标志物分层和更佳的研究疗程。

参考文献：Bomback AS, et al. JASN. 2025; 36: 487-499.