引言

IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球疾病之一。传统的治疗方案主要包括免疫抑制治疗和使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂，但这些方法只能部分延缓疾病进展，无法满足临床需求。近年来，针对补体系统的药物开发成为研究热点，补体因子B（CFB）抑制剂因其在阻断补体旁路途径中的关键作用而备受关注。HSK39297作为一种新型的口服CFB抑制剂，在临床前研究中显示出对IgA肾病的良好治疗潜力。本文详细介绍海思科医药集团HSK39297在健康受试者中的临床试验结果，包括其药代动力学（PK）、药效学（PD）、安全性和耐受性。

补体系统与IgA肾病


补体系统是先天免疫系统的重要组成部分，涉及40多种蛋白质，包括补体成分C1-C9、调节因子和补体受体等。补体系统有三条激活途径：经典途径、凝集素途径和旁路途径（AP）。其中，AP是补体级联反应的放大环，能够迅速放大微小的触发信号并引发下游效应，如细胞吞噬和炎症细胞募集。然而，不受控制的补体激活会导致多种肾脏疾病中的肾小球损伤。IgA肾病的病理特征是IgA在肾小球系膜区的沉积，伴或不伴C3沉积。研究表明，补体系统的异常激活在IgA肾病的发病机制中起着重要作用。

HSK39297的临床前研究

HSK39297是一种高选择性的CFB抑制剂。体外研究表明，HSK39297能够剂量依赖性地抑制CFB的酶活性。在Heymann肾炎模型中，HSK39297能够抑制血清中AP途径的活性，降低血清肌酐和尿素氮水平，显著减轻肾脏间质炎症反应，减少肾脏纤维化水平，并有效预防肾小管退行性变。

在IgA肾病大鼠模型中，HSK39297降低了尿微量白蛋白和尿总蛋白/尿肌酐比值，显著减少血清补体活性标志物和IgA水平，并抑制肾小球C3沉积。这些结果表明，HSK39297有望用于治疗原发性或继发性肾小球疾病。

HSK39297临床试验设计与结果

试验设计

该研究是一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的1期临床试验，分为单次递增剂量（SAD）和多次递增剂量（MAD）两部分。SAD部分评估了HSK39297单次给药的安全性、耐受性、PK和PD特征，并进行了食物影响研究。MAD部分评估了多次给药的这些特征。

研究共纳入96名健康受试者，其中SAD部分46名，MAD部分50名。所有受试者均为18~45岁的健康男性或女性，体质指数（BMI）在18.0~26.0 kg/m2之间。主要排除标准包括对研究药物或辅料过敏、严重疾病史、感染、结核病史、临床显著异常的体检结果、心电图异常等。

药代动力学（PK）

在SAD部分，受试者接受了50~600 mg的单次口服剂量。结果显示，HSK39297的Tmax为3.7~4 h，T1/2为21.1~38.2 h，Cmax、AUC0-t和AUC0-∞在50~600 mg剂量范围内表现出非线性PK特征。食物影响研究发现，高脂餐对HSK39297的吸收速率和系统暴露水平无显著影响，几何均值比（GMR）分别为108.05%（99.66%, 117.15%）、98.73%（89.34%, 109.09%）和97.86%（84.66%, 113.11%）。

在MAD部分，受试者接受了50 mg BID、100 mg BID、125 mg BID、200 mg QD和300 mg QD的多次给药。结果显示，HSK39297的Cmax和AUC随剂量增加而增加，稳态在约7天内达到。BID给药的累积效应略高于QD给药。

药效学（PD）

在SAD部分，HSK39297对补体系统AP活性的抑制表现出剂量依赖性，给药后2小时AP活性显著下降，4小时达到最大抑制效果。200 mg、400 mg和600 mg剂量组在给药后2~24小时内，HSK39297持续抑制AP活性超过90%。Bb浓度的抑制也表现出剂量依赖性，抑制时间随剂量增加而延长（图1A）。

在MAD部分，50 mg BID组和200 mg QD组在谷浓度时AP活性抑制率大于80%，100 mg BID、125 mg BID和300 mg QD组在谷浓度时AP活性抑制率大于90%。所有剂量组在给药后12~24小时达到最大Bb抑制效果，平均最大抑制率在43.56%~53.35%之间（图1B）。

图1. 药效学特征

安全性和耐受性

在SAD部分，43.5%的受试者（20/46）报告了治疗相关不良事件（TEAEs），其中HSK39297组为41.7%（15/36），安慰剂组为50.0%（5/10）。所有TEAEs均为轻至中度，常见TEAEs包括血甘油三酯升高、窦性心动过缓、尿白细胞阳性等。
在MAD部分，70.0%的受试者（35/50）报告了TEAEs，其中HSK39297组为70.0%（28/40），安慰剂组为70.0%（7/10）。30.0%的受试者（15/50）报告了与研究药物相关的TEAEs，其中HSK39297组为32.5%（13/40），安慰剂组为20.0%（2/10）。常见TEAEs包括血甘油三酯升高、窦性心动过缓、血尿酸升高、尿蛋白检测阳性等。
所有TEAEs均未导致严重不良事件（SAE）、死亡或因不良事件停药，且大多数TEAEs在未进行医疗干预的情况下自行缓解。

讨论与结论

HSK39297作为一种新型的CFB抑制剂，在健康受试者中表现出良好的安全性和耐受性。在SAD部分，随着剂量增加，TEAEs的发生率并未显著增加，且HSK39297组与安慰剂组之间无显著差异。在MAD部分，与HSK39297相关的TEAEs发生率略高于安慰剂组，但大多数TEAEs为1-2级，且大多数自行缓解。这些结果表明，HSK39297在健康受试者中具有良好的安全性。

从PK结果来看，HSK39297在50-600 mg剂量范围内表现出非线性PK特征，这可能是由于其与CFB的不可逆结合导致的靶向药物处置（TMDD）。食物对HSK39297的PK影响较小，表明其在餐前或餐后给药均可。在MAD部分，HSK39297的Cmax和AUC随剂量增加而增加，稳态在约7天内达到，BID给药的累积效应略高于QD给药。

PD结果显示，HSK39297能够剂量依赖性地抑制AP活性和Bb浓度。在MAD部分，100 mg BID、125 mg BID和300 mg QD组在谷浓度时AP活性抑制率大于90%，表明HSK39297在多次给药后能够持续抑制AP活性。这些结果支持HSK39297在后续临床试验中进一步开发。

今年9月初，HSK39297已被拟纳入IgA肾病突破治疗品种，其Ⅱ期临床研究正在进展中。此外，HSK39297治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的临床试验已推进至Ⅲ期阶段。我们共同期待结果公布。

参考文献：Dai YY, et al. Clinical and Translational Science, 2025; 18:e70281