编者按

补体3肾小球病（C3G）是一种极罕见的肾小球肾炎，可导致肾功能进行性丧失。在确诊后的10年内，高达50%的成年患者会进展为肾衰竭。伊普可泮是一种口服、同类首个补体抑制剂，可特异性靶向B因子，从而抑制补体系统的旁路途径。2025年3月，基于关键Ⅲ期APPEAR-C3G研究结果，伊普可泮获FDA批准用于治疗成人C3G以降低蛋白尿，从而成为第一个获批上市的C3G疗法。伊普可泮在延缓C3G患者肾衰竭方面的作用如何？真实世界环境中，有何使用经验？第62届欧洲肾脏协会大会（ERA 2025）上，来自瑞士和西班牙的学者分别报告了相关研究成果。

预测伊普可泮改善eGFR对延缓C3G患者肾衰竭的长期获益[1]

背景与目的

C3G是一种极罕见的肾小球肾炎，可导致肾功能进行性丧失。在确诊后的10年内，高达50%的成年患者会进展为肾衰竭。目前的治疗方案无法针对C3G的病理生理学机制（补体旁路途径过度激活）发挥作用，且疗效有限。因此，临床上对能够延缓透析/移植时间的治疗方案存在强烈的未满足需求。

伊普可泮是一种口服、同类首个补体抑制剂，可特异性靶向B因子，从而抑制补体系统的旁路途径。伊普可泮的有效性和安全性已在一项2期单臂研究中得到评估，目前正在进行的Ⅲ期临床试验（APPEAR-C3G）及一项延续性扩展研究中进一步验证。APPEAR-C3G是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在C3G患者中比较伊普可泮（200mg，每日两次）与安慰剂的疗效，两组患者均同时接受支持治疗和基础治疗（分别基于血压管理和免疫抑制治疗）。

研究结果显示，与安慰剂相比，伊普可泮治疗使患者24小时尿蛋白肌酐比值（UPCR）显著降低（具有统计学意义）；治疗6个月时，患者估算肾小球滤过率（eGFR）呈数值上的改善；与历史数据相比，治疗12个月时患者eGFR变化趋势保持稳定。本项基于模型的分析旨在评估伊普可泮治疗通过改善eGFR，在延缓患者肾衰竭时间（TTKF）及减少透析和肾移植需求方面的长期获益。

方法

本分析采用以下健康状态对肾脏疾病进展过程进行建模：CKD 1~4期、肾衰竭（包括透析期和移植后）及死亡。研究利用eGFR斜率数据，模拟伊普可泮治疗组与标准治疗（SoC）组患者在终生随访期间的CKD分期进展情况。当患者进展至肾衰竭阶段[eGFR<15 ml/（min·1.73m²）]时，需接受长期透析或肾移植治疗。

在基础分析中，研究者整合了APPEAR-C3G试验、Ⅱ期研究及延续性扩展研究的数据，以确定伊普可泮对eGFR斜率的治疗效应，并将伊普可泮治疗前的历史eGFR斜率与开始伊普可泮治疗后的eGFR斜率进行比较。本分析共纳入90例患者，患者接受伊普可泮治疗的时间最长达4.7年。

在一项情景分析中，研究者仅采用APPEAR-C3G试验的数据，其中74例患者提供了伊普可泮治疗最长达2年的eGFR斜率数据。伊普可泮的停药率根据整合数据中观察到的发生率进行建模。

模型中用于模拟肾衰竭后结局的输入数据主要来自对英国罕见肾脏病全国登记系统（RaDaR）的分析，包括C3G患者的肾移植率和移植物失功率。本分析的结局指标包括：伊普可泮治疗对患者中位肾衰竭时间（TTKF）的改变，以及因模型预测TTKF延迟而带来的额外无肾脏替代治疗生命年（KRTFLY）。

结果

模型显示，采用当前标准治疗（SoC）时，患者中位肾衰竭时间（TTKF）为9.5~10.75年（具体数值取决于eGFR斜率的建模方式），平均无肾脏替代治疗生命年（KRTFLY）为10.58~12.08年。
而采用伊普可泮治疗后，患者中位肾衰竭时间（TTKF）延长至21.0~23.75年，平均无肾脏替代治疗生命年（KRTFLY）增至21.29~23.93年（表1）。

表1. 仅采用标准治疗（SoC）或联合伊普可泮治疗对年度eGFR斜率及无肾脏替代治疗（KRT）生命年的影响（引自发表摘要）

敏感性分析结果显示，上述获益受伊普可泮停药率的影响：停药率越低，患者获得的额外KRTFLY越多（图1）；此外，基线平均eGFR也会影响获益——基线处于CKD 1期的患者，其获益更为显著。

图1. 伊普可泮治疗的年度停药率估算（引自发表摘要）

结论

C3G是一种罕见疾病，常累及儿童和青壮年人群，可导致肾衰竭——约50%的患者在确诊后10年内需接受透析或肾移植治疗。本分析表明，伊普可泮治疗可使患者的无肾脏替代治疗生命年（KRTFLY）延长至少10年，从而让患者能在更长时间内保持正常、积极的生活状态。此外，透析和肾移植均会给医疗系统带来高额成本，而伊普可泮治疗或可通过延缓肾衰竭减轻这一经济负担。

伊普可泮治疗C3G的真实世界应用经验[2]

背景与目的

C3G是一种罕见的肾小球疾病，其特征为补体系统旁路途径调控异常。该疾病的发现时间相对较晚，目前对其疾病进展规律及治疗管理的认知仍有待进一步完善。当前现有治疗方案下，C3G患者预后较差，约50%的患者在确诊后10年内需接受肾脏替代治疗。

伊普可泮是一种口服的同类首个B因子抑制剂，而B因子是补体级联反应旁路途径中的关键丝氨酸蛋白酶。该药物在C3G中的临床试验已显示出良好前景，但其真实世界应用经验较为有限。

方法

本文报告1例通过诺华公司同情用药项目接受伊普可泮治疗的59岁原发肾脏C3G女性患者的真实世界病例（患者已签署知情同意书）。该患者于2023年11月通过肾活检确诊为C3肾小球肾炎。免疫学检查结果基本正常，仅血清补体C3水平偏低（60~70 mg/dl）；已排除单克隆丙种球蛋白病，补体系统功能及基因检测结果均无异常。
截至2024年2月，尽管患者已接受血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARAⅡ）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）治疗，仍存在蛋白尿（3.5 g/d）；血清肌酐水平为1.2 mg/dl，eGFR为50 ml/（min·1.73m²），同时合并镜下血尿（高倍视野下红细胞40个）。

初始治疗方案计划为泼尼松（0.5 mg/kg/d）联合吗替麦考酚酯（MMF），但由于患者对MMF存在胃肠道不耐受（仅服用3剂），遂通过同情用药项目启动伊普可泮治疗，剂量为每12小时200 mg。

结果

患者接受伊普可泮治疗后肾脏反应显著：蛋白尿呈进行性改善，治疗1年后尿蛋白肌酐比值降至0.2 mg/dl；尿沉渣检查转为阴性；肾功能得到改善[最新血清肌酐水平为1mg/dl，eGFR为62 ml/（min·1.73m²）]（图2）；此外，血清补体C3水平恢复正常。

结论

目前，伊普可泮治疗C3G的真实世界证据仅见于肾移植术后复发患者。本病例是首例原发肾脏C3G患者接受伊普可泮治疗的真实世界临床报告。该病例表明，伊普可泮有望成为C3G患者的有效治疗选择，且可能对疾病预后产生显著积极影响。

图2. 伊普可泮治疗期间数据（上图：蛋白尿水平；下图：eGFR）

来源：

1.Predicting long-term benefits of improvements in estimated glomerular filtration rate (eGFR) with iptacopan on delaying kidney failure in Complement 3 Glomerulopathy (C3G). Presented at ERA 2025. e-poster 2379.
2.Real-world experience of Iptacopan in C3 Glomerulopathy. Presented at ERA 2025. e-poster 2013.