特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，iMN）是成人肾病综合征最常见的原发疾病。尽管多数患者对常规免疫抑制治疗反应良好，但仍有5%~14%的亚洲患者在10~15年内进展至终末期肾病（ESRD）。约70%的iMN患者血清中存在针对磷脂酶A2受体（PLA2R）的IgG4自身抗体，其滴度与疾病活动度及预后密切相关：抗体水平越高，自发或药物诱导缓解的概率越低，达到缓解所需时间也越长。因此，降低抗PLA2R抗体滴度已成为评估新型治疗方案的重要指标。

近期，山东大学齐鲁医院研究团队发布的一项研究显示，奥妥珠单抗能迅速降低抗PLA2R抗体滴度，使90%以上患者实现完全免疫学缓解，76%的患者实现临床缓解，为难治性iMN的治疗提供了新思路。

一、研究背景

利妥昔单抗（rituximab）是首个用于iMN的Ⅰ型抗CD20单抗，既往报道对难治性iMN的有效率约47%。奥妥珠单抗（obinutuzumab）为新一代人源化Ⅱ型抗CD20单抗，具有更强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和直接B细胞杀伤能力，且补体依赖性细胞毒作用（CDC）依赖度低、免疫原性更小。理论上，同剂量下奥妥珠单抗可产生更持久、更彻底的B细胞清除。基于此，国内两家中心回顾性总结了2022年3月至2023年11月期间25例难治性特发性膜性肾病（refractory iMN，RIMN）患者接受奥妥珠单抗治疗的临床数据，旨在评价其疗效与安全性。

二、研究设计

单臂、回顾性队列研究，随访≥12个月。所有患者均来自山东大学齐鲁医院及济宁医学院附属医院肾内科。

入组标准

（1）肾活检确诊膜性肾病，或血清抗PLA2R抗体>14 RU/mL，并排除继发性因素；

（2）足量免疫抑制治疗≥6个月无缓解，或曾缓解后复发且再次治疗无效；

（3）基线资料完整；

（4）随访≥12个月。

治疗方案：奥妥珠单抗1000 mg/次，具体疗程（1~4 次）由主管医师根据病情个体化决定。部分患者联合小剂量他克莫司、环孢素、激素或ARB等药物。

观察指标

（1）疗效：尿蛋白/肌酐比值（UPCR）、血清白蛋白、血肌酐、估算肾小球滤过率（eGFR）、血清抗PLA2R抗体；

（2）完全缓解：UPCR<300 mg/g；

（3）部分缓解：UPCR 300~3500 mg/g 且较峰值下降≥50%，伴白蛋白升高或血肌酐稳定；

（4）免疫学缓解：抗PLA2R抗体<14 RU/mL；完全免疫学缓解<2 RU/mL；

（5）安全性：急性输注反应、感染、血细胞减少等。

三、研究结果

1、基线特征

共纳入25例患者，男21例、女4例，平均年龄44.0±12.9岁；自首次诊断iMN至入组中位病程24（13~42）个月。既往治疗：激素+环磷酰胺（CTX）9例，激素+环孢素（CsA）10 例，他克莫司15例，吗替麦考酚酯（MMF）1例，丙球输注1例，利妥昔单抗21例；仅6例（24%）曾获得完全或部分缓解。入组时平均UPCR 7.92±4.99 g/g，血清白蛋白 30.08±8.36 g/L，中位PLA2R抗体55.5 RU/mL，中位血肌酐85 μmol/L，平均eGFR 95 ml/（min·1.73 m²）。60%患者曾行肾活检，84%初始抗PLA2R抗体阳性。

2、治疗经过

所有患者均接受了1000 mg 起始剂量，其中3例1000 mg、12例2000 mg、8例3000 mg、2例4000 mg，平均总剂量2360±810 mg。13例（52%）在奥妥珠单抗治疗期间继续小剂量其他免疫抑制剂。

3、疗效结果

临床缓解：中位随访12（12~14）个月，19例（76%）获得缓解：完全缓解3例（12%），部分缓解16 例（64%）。中位部分缓解时间3.5（3~12）个月。6例未缓解。缓解组与未缓解组在基线UPCR、白蛋白、肌酐、eGFR方面差异无统计学意义，但缓解组年龄更小（41.0±11.8 岁 vs. 53.5±12.7 岁，P=0.036），糖尿病比例更低（8% vs. 67%，P=0.015），且总用药剂量明显低于未缓解组（2000 mg vs. 3000 mg，P=0.046）。

免疫学缓解：21例基线抗PLA2R抗体阳性患者中，19例（90.5%）抗体转阴（<2 RU/mL），中位转阴时间6（3~9）个月；余2例虽未转阴，但滴度分别降至8 RU/mL与12 RU/mL，且均达到临床部分缓解。4例基线抗体阴性患者中3例获得缓解。

肾功能变化：缓解组治疗前后eGFR分别为96.65±31.39和100.73±26.80 ml/（min·1.73 m²）（P=0.31）；未缓解组分别为89.89±33.08与82.62±40.76 ml/（min·1.73 m²）（P=0.65），总体肾功能保持稳定。研究期间无患者进展至ESRD或需肾脏替代治疗。随访期内未见复发。

安全性：奥妥珠单抗总体耐受良好。1例在首次输注时出现寒战高热，对症处理后缓解；1例输注中出汗不适，给予甲强龙后症状消失。未观察到严重感染、进行性白细胞减少或其他重度不良事件。3例CKD 3~4期患者亦未出现额外不良反应。

四、讨论与总结

该研究76%的总缓解率明显优于既往利妥昔单抗47%的报道，亦与国外小规模病例系列一致：Klomjit等报道3例利妥昔单抗抵抗患者，2例6个月内达到免疫学缓解；Sethi等报道10例，90%获得缓解且24个月无复发；Hudson等12例抗体阳性患者全部于9个月内转阴。该研究进一步证实：

（1）奥妥珠单抗能迅速降低抗PLA2R抗体滴度，90%以上患者实现完全免疫学缓解；

（2）免疫学缓解往往先于临床缓解，提示抗体清除可能是后续蛋白尿减少的关键环节；

（3）CKD 3~4期患者虽肾实质已出现慢性化改变，但在无感染禁忌情况下使用奥妥珠单抗仍可显著降低蛋白尿、延缓肾功能恶化，且未见严重不良反应。

然而，研究存在以下局限：样本量小、单臂设计、剂量不一、40%患者缺乏重复肾活检。未来需开展多中心、随机对照、长期随访试验，以进一步验证奥妥珠单抗在 RIMN 中的疗效与最佳剂量策略。

总体来说，在真实世界临床实践中，奥妥珠单抗对既往多种免疫抑制方案无效的难治性特发性膜性肾病患者具有较高缓解率，可显著降低蛋白尿、稳定肾功能，且安全性良好。尤其对于高滴度抗PLA2R抗体持续阳性、传统治疗失败的患者，奥妥珠单抗提供了一种新的、有效的治疗选择。

参考文献：Li LY, et al. International Urology and Nephrology. 2025; 57: 2603-2611.