IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球疾病之一，约30%至50%的患者在20年内进展为终末期肾病（ESRD）。尽管目前标准治疗包括肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂和支持治疗，但仍有大量患者出现持续性蛋白尿和肾功能恶化，提示现有治疗未能有效干预疾病根本机制。近年来，研究聚焦于IgA肾病的“四重打击”发病机制，其中半乳糖缺乏IgA1（Gd-IgA1）及其自身抗体在疾病进展中起关键作用。因此，靶向产生这些致病抗体的浆细胞成为潜在治疗策略。

Felzartamab（菲泽妥单抗）是一种全人源抗CD38单克隆抗体，可通过抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）清除CD38高表达的浆细胞和浆母细胞，从而抑制致病性抗体的产生。IGNAZ研究（NCT05065970）是首个评估felzartamab用于IgA肾病治疗的随机、双盲、安慰剂对照的IIa期临床试验，旨在评估其疗效与安全性。

研究设计与方法

IGNAZ研究分为两部分，共纳入54例经肾活检确诊为IgA肾病的成人患者，所有患者在接受最大耐受剂量RAS抑制剂治疗后仍存在持续性蛋白尿（≥1.0 g/d）。每部分都包括筛选期、6个月的治疗期和随访期（第一部分随访18个月，第二部分随访6个月）。

第一部分为随机、双盲、安慰剂对照试验，48例患者按1:1:1:1比例分配至安慰剂组（n=12）或三种felzartamab给药方案组：2剂（n=12，第1、15天各给药一次）、5剂（n=11，2个月内完成5剂给药）或9剂（n=13，5个月内完成9剂给药）。研究中Felzartamab的给药剂量依据患者体重确定，具体为：体重≤50 kg：650 mg，体重>50~70 kg：975 mg，体重>70~90 kg：1300 mg，体重>90 kg：1625 mg。

第二部分为开放标签研究，6例日本患者接受felzartamab 9剂方案治疗。完成后进入随访期。

felzartamab 首次输注速度为2 ml/min，若无输液反应（IRR），后续输注速度可提高至4 ml/min（第二次）或8 ml/min（后续输注）。每次输注前给予对乙酰氨基酚、苯海拉明、组胺H2受体拮抗剂、静脉注射甲泼尼龙预防输液反应。

主要终点为治疗9个月时24小时尿蛋白/肌酐比值（UPCR）的变化。次要终点包括估算肾小球滤过率（eGFR）变化、不良事件发生率及严重程度。探索性终点包括血清Gd-IgA1、总IgA、IgG、IgM水平变化。

核心结果

总体而言，54例患者中有46例（85.2%）完成6个月治疗期（第1部分，48例中的40例[83.3%]；第2部分，6例[100.0%]）。患者药物暴露量和依从性见表1。

1、蛋白尿的变化

在整个治疗期间及停药后随访中，观察到24小时UCPR降幅最大的是felzartamab 9次给药组。在9个月时（结束治疗后3个月，n=39），felzartamab治疗组患者的蛋白尿水平显著下降，与安慰剂组（UPCR下降5.7%）相比，felzartamab 2剂组下降12.5%，5剂组下降12.8%，9剂组下降29.5%。至24个月（即停药后18个月），felzartamab 2剂组UPCR较基线下降1.9%，5剂组下降9.5%，9剂组下降幅度进一步扩大至44.5%，而安慰剂组则出现轻微上升（增加3.7%）。日本患者在开放标签研究中亦表现出类似的蛋白尿下降（9个月下降44.8%，12个月下降48.8%），提示felzartamab在不同人群中均具有一致疗效（表1）。

图1. 治疗期间UPCR的变化

2、肾功能的变化

在肾功能保护方面，felzartamab治疗组的eGFR下降幅度普遍小于安慰剂组。至24个月时（n=35），felzartamab 2剂组eGFR平均下降7.1 ml/(min·1.73m²)、5剂组下降4.0 ml/(min·1.73m2)、9剂组下降6.4 ml/(min·1.73m²)，而安慰剂组下降达15.2 ml/(min·1.73m²)，与安慰组的差异分别达8.1、11.2、8.8 ml/(min·1.73m²)，提示felzartamab可能具有延缓肾功能恶化的潜力。在第2部分（n=6）中，12个月时平均eGFR相对于基线的变化为-9.6 ml/(min·1.73m²)（图2）。

图2. 治疗期间eGFR的变化

3、免疫学指标变化

Felzartamab治疗后，患者血清总IgA水平显著下降，最大中位降幅为32.6%~35.8%，而安慰剂组仅为7.2%。其中，9剂组的IgA下降持续时间最长，至24个月仍有19.7%的降幅。相比之下，总IgG和IgM在治疗结束后6个月内迅速恢复至基线水平，提示felzartamab对不同类型的免疫球蛋白影响存在差异。

Gd-IgA1作为IgA肾病的关键致病因子，其水平在felzartamab治疗期间显著下降，最大降幅达31.2%~43.2%，但在停药后逐渐回升。尽管Gd-IgA1水平恢复，但蛋白尿的改善仍持续，提示除Gd-IgA1外，其他免疫机制可能亦参与蛋白尿的维持。

4、安全性评估

Felzartamab整体耐受性良好，不良反应以轻中度为主（1~2级），最常见的不良事件包括COVID-19、输液相关反应（IRR）、腹泻、鼻咽炎和上呼吸道感染。IRR是最常见的治疗相关不良事件，多发生于首次输注时，均为3级以下，经停药或对症处理后缓解。严重不良事件发生率较低（3.7%），未观察到与剂量相关的安全性问题。

感染事件发生率在felzartamab组略高于安慰剂组（40.4% vs. 33.3%），但均为轻中度，未出现严重感染。总IgG和IgM在停药后迅速恢复，提示felzartamab未造成长期免疫抑制。此外，研究未发现COVID-19疫苗接种后的免疫应答受损，进一步支持其良好的免疫安全性。

研究结论与展望

IGNAZ研究首次证实，靶向CD38阳性浆细胞的felzartamab治疗IgA肾病可显著、持续地降低蛋白尿，并可能延缓肾功能恶化，尤其在9剂给药方案中疗效最为显著。其机制可能与清除产生Gd-IgA1及其自身抗体的浆细胞有关。尽管Gd-IgA1在停药后恢复，但蛋白尿改善持续，提示felzartamab可能通过多重机制发挥疾病修饰作用。

该研究为IgA肾病治疗提供了新的方向，即通过靶向致病抗体产生的上游细胞——CD38阳性浆细胞，干预疾病根本机制。尽管样本量较小，且为Ⅱ期研究，但结果极具前景，目前 其Ⅲ期临床试验正在进行中。

随着对IgA肾病免疫机制认识的不断深入，未来治疗策略可能趋向多靶点联合，如将B细胞/浆细胞调节剂与肾内炎症抑制剂联合应用，以实现更全面、持久的疾病控制。Felzartamab作为首个抗CD38单抗在IgA肾病中的成功探索，标志着精准免疫治疗在该领域迈出了重要一步。

参考文献：Jürgen Floege, etal. Kidney Int . 2025 Jun 26:S0085-2538(25)00488-0. doi: 10.1016/j.kint.2025.05.028. Online ahead of print.