引言

2025年在布拉格召开的第18届国际IgA肾病研讨会（IIgANN 2025）上，来自广东省人民医院肾内科的研究团队围绕IgA肾病（IgAN）的发病机制、免疫复合物分子结构特征、遗传学风险因素以及新型自身抗体功能学等多个方向，展示了系列重要研究成果。这些研究不仅拓展了我们对IgAN免疫病理过程的认识，也为未来精准诊断和治疗提供了潜在的新靶点，充分反映了余学清教授带领下的广东省人民医院肾内科团队在IgAN基础与转化研究中的实力与贡献。

一、蛋白质组学揭示IgAN的分子图谱与潜在致病机制

【摘要号：MP-22】Proteomics Unveils Molecular Profiles and Potential Pathogenic Mechanisms in IgA Nephropathy

第一作者：Fengtao Cai

IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，其特征为IgA在肾小球沉积。IgAN的发病机制尚未完全明确，提示需要通过全面的分子水平分析来识别关键蛋白和相关通路。本研究旨在利用蛋白质组学方法，比较IgAN患者与健康对照（HC）之间的差异表达蛋白，探索潜在的致病机制及IgAN的生物标志物。

研究共纳入80例IgAN患者和 80例健康对照的血浆样本，采用 Proteograph™ Assay Kit 进行蛋白冠蛋白质组学分析。差异蛋白筛选标准为P<0.05且倍数变化（fold change）≤0.5或≥2；后续分析包括主成分分析（PCA）、蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络分析、KEGG通路富集分析、基因本体（GO）分析及直系同源群（COG）分类。

结果：

PCA分析显示，IgAN组与HC组之间存在显著差异（P<0.001）；

共鉴定出216个差异蛋白，其中121个上调，95个下调；上调最显著的前5种蛋白为：CHMP4A、NOG、FBL、TNFRSF11B、CAPN3；下调最显著的前5种蛋白为：CD63、IGKV1D-16、VDAC2、DOCK5、PDIA6；

PPI分析显示，ACTB具有最高的蛋白互作数（46个，P=0.024）；

KEGG分析提示，蛋白酶体通路（hsa03050）是变化最显著的通路；

GO分析显示有机氮化合物代谢过程为受影响的关键通路；

COG分析揭示有265种蛋白质参与翻译后修饰和蛋白质周转。

结论：该研究为IgAN的分子特征提供了新见解，识别出可能参与发病机制的关键蛋白与通路。这些差异蛋白可能作为潜在的生物标志物或治疗靶点，未来仍需进一步验证。

二、IgA免疫复合物的空间结构解析

【摘要号：MP-01】Revealing the Spatial Structure of IgA Immune Complexes in IgA Nephropathy Using Volume Electron Microscopy

第一作者：司美君

I

gA肾病（IgAN）的电镜病理学标志是系膜区电子致密沉积物（EDD）的存在。普遍认为，含有半乳糖缺陷IgA1（Gd-IgA1）的免疫复合物沉积于系膜细胞外。然而，我们此前的研究提示Gd-IgA1可能进入系膜细胞，但其在系膜区内的确切定位和定量情况尚不清楚。本研究旨在明确IgAN患者系膜区内IgA免疫复合物的精确空间结构及沉积分布，并探讨其与疾病进展的关系。

研究采用体积电子显微镜（volume EM），结合聚焦离子束扫描电子显微镜（FIB-SEM），对IgAN患者和肿瘤旁对照（paratumor controls）的肾活检组织进行分析。研究团队获取了连续高分辨率图像，并借助自主开发的人工智能程序进行三维重建，从而能够对系膜区进行详细的三维分析。

结果

研究发现：Gd-IgA1形成管状结构，紧密包裹系膜细胞；

显示EDD、系膜细胞核及血管内皮之间存在密切的空间联系；

在原位重建的三维图像中观察到：IgAN患者的系膜细胞溶酶体明显增大且电子致密度更高，较对照组显著不同；

免疫电镜进一步证实：含IgA1的EDD不仅存在于细胞外，也可定位于系膜细胞溶酶体内部。

结论：基于以上结果，研究团队提出IgAN中免疫复合物沉积可能存在两种模式：经典细胞外沉积途径；细胞内途径：通过内吞作用进入细胞，并在溶酶体内沉积。

这些发现不仅为理解IgAN发病机制提供了新的视角，也提示未来的定量分析有望成为评估疾病严重程度和进展的重要参考。

三、IgAN的遗传学风险因素研究

1. CARD9基因突变与易感性

The CARD9 S12N mutation is associated with an increased risk of IgA nephropathy in Han Chinese第一作者：Dianchun Shi；现场报告人：李明

半胱天冬酶募集结构域家族成员9（CARD9）基因在既往全基因组关联研究中被确定为IgA肾病（IgAN）的易感基因，其编码的衔接蛋白在病原体防御和固有免疫中发挥关键作用。本研究旨在探究CARD9基因多态性是否与IgAN易感性、临床表型及疾病进展相关，并阐明其在炎症和免疫反应中的潜在作用。

共纳入来自3个独立队列的3319例IgAN患者和6785例健康对照，选取10个候选单核苷酸多态性进行基因分型。运用分子对接和分子动力学模拟来表征蛋白质结构中残基的突变以及CARD9蛋白的动力学特性。分别通过多重免疫测定试剂盒和酶联免疫吸附试验（ELISA）检测细胞因子和半乳糖缺陷型IgA1的血清水平。利用RNA测序数据集分析IgAN患者肾组织中CARD9的表达谱。

结果

rs4077515-T（S12N突变）与IgAN易感性显著相关（OR=1.26，95%CI：1.07~1.49，P=0.006）；且与镜下血尿和系膜细胞增生的高发生率相关。

在调整多个混杂因素后，S12N突变与肾脏生存独立相关。

分子动力学模拟显示：S12N突变增加CARD9蛋白的结构不稳定性，并降低其与BCL10的结合亲和力；S12N突变与促炎细胞因子（IL-5、IL-6、IL-17和IL-8）和半乳糖缺陷型IgA1的血清水平升高显著相关。

RNA测序分析显示：IgAN患者肾间质组织中CARD9表达显著上调，并与Dectin-1、NF-κB通路及B细胞介导的免疫应答的激活相关。

结论：本研究结果表明，CARD9基因S12N突变会增加IgAN的易感性，可能是通过调节NF-κB通路和固有免疫发挥作用。

2. 多位点相互作用效应

【摘要号：MP-34】The effects of multi-locus interaction on IgA nephropathy in Han Chinese population第一作者：Dianchun Shi；现场报告人：李明

既往全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出多个IgAN易感基因，包括TNFSF13、ITGAX-ITGAM、FCRL3、ST6GAL1和CARD9。基因-基因相互作用可能对IgAN的易感性产生更大影响，并有助于我们深入理解IgAN的遗传发病机制。本研究旨在探究基因-基因相互作用与IgAN易感性之间的关联。

采用MassARRAY平台，对1000例IgAN患者和1000例健康对照的63个单核苷酸多态性（SNPs）进行基因分型。计算基因型和等位基因的频率分布。使用广义多因子降维（GMDR）方法分析多步骤的基因-基因相互作用。

结果

GMDR分析显示：FCRL3（rs7528684）、ITGAX-ITGAM（rs7190997）、ST6GAL1（rs6784233、rs7634389）的交互作用与IgAN风险显著相关（P=0.001，OR=2.88）；

基因型-表型关联分析进一步发现：TNFSF13（rs3803800）、FCRL3（rs11264793、rs7528684）、ITGAX（rs11150619）、ST6GAL1（rs6784233、rs7634389）的交互作用与IgAN患者eGFR下降相关（P=0.01，OR=14.03）；上述位点组合对IgAN患者的低密度脂蛋白水平也有显著影响（P=0.01，OR=4.81）；

TNFSF13（rs3803800）、FCRL3（rs11264793、rs7528684）、ITGAX（rs7190997）、ST6GAL1（rs6784233、rs7634389）的交互作用与镜下血尿相关（P=0.001，OR=29.66）。

结论：研究表明，ITGAX-ITGAM、TNFSF13、FCRL3和ST6GAL1基因的相互作用可能对IgAN的易感性和疾病严重程度产生一定影响。

四、新型抗Gd-IgA1自身抗体P4在IgA肾病发病机制中的功能学研究

【摘要号：MP-03】Functional characterization of a novel anti-Gd-IgA1 autoantibody P4 in IgA nephropathy pathogenesis第一作者：Haipei Tang；现场报告人：张镇海

抗Gd-IgA1自身抗体在IgAN发病中发挥关键作用，但其功能尚未被充分阐明，仍是理解疾病机制的重要障碍。本研究旨在开发一种新型抗Gd-IgA1自身抗体（P4），并解析其在IgAN发病机制中的作用。

研究团队利用流式细胞术、单细胞BCR测序和体外表达技术构建了P4抗体。采用液相色谱-质谱法（LC-MS）确认重组IgA1中的半乳糖缺陷情况。通过免疫组织化学、免疫荧光以及裸鼠体内荧光成像技术，评估了P4在IgA沉积/清除中的作用。采用过碘酸-雪夫（PAS）染色和电子显微镜评估肾损伤情况。

结果

研究团队确定了P4是一种高亲和力抗Gd-IgA1抗体，能特异性结合半乳糖缺陷IgA1。

体细胞高频突变分析揭示了P4的CDR1与FR2区对Gd-IgA1结合至关重要的关键氨基酸；与KM55抗体相比，P4表现出更强的结合亲和力。

体内实验显示：P4呈剂量依赖性促进IgA在肾小球中的快速沉积。

值得注意的是，P4在IgA清除方面也发挥了显著作用，当与IgA联合应用时，可降低循环及肾小球中的IgA水平。

P4增强的IgA沉积与更严重的肾损伤相关，表现为系膜细胞增生、基质扩张及足细胞足突融合增加。

结论：本研究强调了抗Gd-IgA1自身抗体P4在肾脏IgA沉积和清除中的双重作用：一方面，P4促进肾小球内IgA沉积，可能加重肾损伤；另一方面，其促进IgA清除，提示其在减轻肾损伤方面具有潜力。这些发现为IgAN的发病机制提供了新的见解，并强调了自身抗体在自身免疫性疾病中功能的复杂性。