引言

IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，部分患者最终进展至终末期肾病。传统治疗手段主要依赖对症支持及非特异性免疫抑制，但疗效有限。随着对IgAN发病机制的深入认识，APRIL（增殖诱导配体）被确认在促进半乳糖缺陷IgA1（Gd-IgA1）产生中发挥关键作用，驱动免疫复合物沉积和肾损伤。Zigakibart作为一种在研人源化单克隆抗体，能够特异性阻断APRIL信号通路，在机制导向的靶向治疗中展现出前景。IIgANN 2025大会上公布的Zigakibart Ⅰ/Ⅱ期ADU-CL-19研究（NCT03945318）的两项分析结果，从不同角度评估了其在IgAN患者中的疗效与潜在疾病修饰作用。

一、基于基线Gd-IgA1水平的亚组分析

【摘要号：P37】Changes in proteinuria and kidney function in subgroups of patients with IgAN defined by baseline Gd-IgA1 levels in a Phase 1/2 study of zigakibart

Zigakibart是一种用于治疗IgA肾病（IgAN）的在研人源化单克隆抗体，其可阻断APRIL（一种促进致病性Gd-IgA1产生，进而引发炎症和肾损伤的细胞因子）。

目的：在正在进行的Zigakibart Ⅰ/Ⅱ期ADU-CL-19试验（NCT03945318）中，根据基线Gd-IgA1水平分组，确定患者蛋白尿和肾功能的变化情况。

材料与方法：ADU-CL-19的第3部分纳入了≥18岁、经活检证实为IgAN、24小时尿总蛋白≥0.5 g或24小时尿蛋白肌酐比（UPCR）≥0.5 g/g、估算肾小球滤过率（eGFR）≥30 ml/（min/1.73m²），且在筛选前≥3个月使用稳定/优化剂量肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）（或对RASi不耐受）的患者。

患者接受Zigakibart 450 mg每2周静脉注射，在≥24周时转为600 mg每2周皮下注射（队列1，n=10），或直接接受600 mg每2周皮下注射（队列2，n=30），治疗最长达124周。

根据基线Gd-IgA1水平的四分位数，将患者分为四个亚组：亚组1，≤Q1；亚组2，Q1＜~≤中位数；亚组3，中位数＜~≤Q3；亚组4，＞Q3。计算每个Gd-IgA1四分位数亚组从基线到第76周的UPCR和eGFR百分比变化，并进行描述性报告。

结果：在基线Gd-IgA1定义的所有亚组中，从基线到第76周的临床结局具有可比性。

总体人群中，Gd-IgA1较基线的平均百分比变化为-74.4%。

Gd-IgA1亚组1、2、3、4的UPCR较基线的平均百分比变化分别为-49.8%、-60.9%、-70.2%和-60.9%。

Gd-IgA1亚组1、2、3、4的eGFR较基线的平均百分比变化分别为-6.93%、6.25%、2.63%和7.59%。

结论：经过76周的Zigakibart治疗，患者Gd-IgA1平均降低了74.4%。无论患者基线Gd-IgA1水平如何，Zigakibart在减少蛋白尿和稳定eGFR方面都能带来具有临床意义的治疗益处。

二、蛋白尿缓解与eGFR稳定性分析

【摘要号：P42】Zigakibart-treated patients with IgAN achieved high rates of proteinuria remission and stable eGFR over 76 weeks in a Phase 1/2 study

在Ⅰ/Ⅱ期研究中，接受Zigakibart治疗的IgA肾病患者76周内实现高比例蛋白尿缓解且eGFR稳定。

研究目的：在Zigakibart的Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT03945318）中，确定从基线到第76周，达到尿蛋白排泄量（UPE）降低的患者百分比，以及在不同阈值下eGFR的变化趋势。

材料与方法：ADU-CL-19的第3部分纳入了≥18岁、经活检证实为IgAN且24小时尿总蛋白≥0.5 g或24小时尿蛋白肌酐比（UPCR）≥0.5 g/g的患者。

患者接受Zigakibart 450 mg每2周静脉注射，在≥24周时转为600 mg每2周皮下注射，或直接接受600 mg每2周皮下注射，治疗时长≥124周。

76周时的关键结局是达到蛋白尿缓解（UPE阈值为＜300 mg/24h或＜500 mg/24h）的患者百分比，以及按蛋白尿缓解亚组（＜300 vs. ＞300 mg/24h和＜500 vs. ＞500 mg/24h）进行分层分析，从基线至52周的eGFR变化趋势。

结果：基线时，平均（标准差）UPE和eGFR分别为1630（1519）mg/24h和70.7（26.8）ml/（min·1.73m²）。

在完成至第52周评估的35例患者中，分别有28.6%（10/35）和42.9%（15/35）的患者达到UPE＜300 mg/24h和＜500 mg/24h。

在完成至第76周评估的31例患者中，分别有29.0%（9/31）和45.2%（14/31）的患者达到UPE＜300 mg/24h和＜500 mg/24h。

无论UPE如何，从基线到第76周，平均eGFR保持稳定。第76周时，达到UPE＜300mg/24h的患者，eGFR较基线的平均（标准误）变化为0.00（2.37）ml/（min·1.73m²），其他患者为-0.17（2.23）ml/（min·1.73m²）。对于UPE＜500 mg/24h的患者，从基线到第76周，eGFR的平均（标准误）变化为0.53（2.91）ml/（min·1.73m²），其他患者为-0.67（2.01）ml/（min·1.73m²）。

结论：在76周时，接受Zigakibart治疗的患者中，分别有29%和45%的患者UPE降低至严格的＜300 mg/24h和＜500 mg/24h阈值以下，显示出具有临床意义的蛋白尿缓解。eGFR的稳定不受蛋白尿缓解阈值的影响，这支持了Zigakibart在IgAN中的疾病修饰作用。

综合解读与临床启示

在IIgANN 2025上公布的Ⅰ/Ⅱ期研究结果为Zigakibart提供了令人鼓舞的临床证据。两项研究从不同角度验证了Zigakibart在IgAN患者中的一致疗效：

免疫学层面：显著降低Gd-IgA1水平（–74.4%），提示其靶向APRIL的机制切实有效；

肾脏结局层面：在不同基线状态与分层标准下，均表现出蛋白尿持续减 与eGFR稳定；

这些发现表明，无论患者起始风险水平如何，Zigakibart均展现出疾病修饰作用。随着更大规模和更长期的研究推进，Zigakibart有望成为IgAN治疗的重要选择。