引言

IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球肾炎，其临床表现高度异质，部分患者最终进展至终末期肾病（ESKD）。近年来，随着分子免疫学与新药研发的不断推进，针对IgAN的治疗正逐步超越传统的对症支持和非特异性免疫抑制，迈向机制导向的精准干预。在第18届国际IgA肾病研讨会（IIgANN 2025）的FREE COMMUNICATION环节，多项前沿研究聚焦于IgAN的免疫通路干预，涵盖BAFF/APRIL通路阻断剂povetacicept的长期随访结果、新型siRNA药物FB-7011对补体途径的双重抑制作用，以及耐受性树突状细胞（tolDCs）免疫治疗的实验性探索，为IgAN的未来治疗提供了全新思路。

一、RUBY-3研究：povetacicept的长期随访疗效与安全性

IgA肾病（IgAN）的发病机制涉及遗传与环境因素，它们使B细胞产生半乳糖缺陷IgA1（Gd-IgA1），作为自身抗原，诱导自身抗体生成，最终形成免疫复合物沉积于肾小球系膜区，引起炎症与损伤。BAFF和APRIL在B细胞分化、初始与过渡性B细胞的存活与成熟、T细胞非依赖性B细胞应答、B细胞调控以及免疫球蛋白类别转换中均发挥重要作用。Povetacicept是一种双重BAFF/APRIL抑制剂，通过靶向IgAN根本病因，实现了治疗突破性的进展。

美国Arvind Madan等开展的RUBY-3研究是一项正在进行的Ⅰ/Ⅱ期开放标签研究，纳入接受povetacicept治疗的IgAN成人患者。给予povetacicept 80 mg（n=21；其中8例完成48周随访）或240 mg（n=33；其中12例完成48周随访），每4周皮下注射一次。主要终点为povetacicept的安全性评估；次要终点包括疗效、药代动力学（PK）及生物标志物的变化。

最新公布的48周数据表明：

接受povetacicept 80 mg和240 mg皮下注射（每4周一次）的患者，24小时尿蛋白肌酐比（UPCR）较基线分别下降66%和53%。

两组患者估算肾小球滤过率（eGFR）在随访期间保持稳定。

至第48周，80 mg组63%的患者和240 mg组33%的患者达到临床缓解。

血清半乳糖缺陷IgA1（Gd-IgA1）水平分别下降64%和60%，且在治疗期间持续下降。

研究者强调，该药物在不同剂量下均表现出良好的耐受性和安全性，提示povetacicept有望成为IgAN的新型靶向治疗选择。目前，该药物的Ⅲ期随机对照试验已在进行中。

二、FB-7011：长效siRNA双重靶向补体因子B与MASP2

补体系统在IgAN发病中发挥核心作用，尤其是替代途径（AP）和凝集素途径（LP）的持续激活。FB-7011是一种新型化学连接的长效siRNA，能够同时靶向AP途径的关键蛋白补体因子B（CFB）与LP途径的丝氨酸蛋白酶2（MASP2）。

来自中国南京的Michael Wang等发现，在体内外实验中，FB-7011在HepG2细胞、人源化转基因小鼠和食蟹猴模型中均显示出持续而显著的基因沉默和蛋白水平下降作用。单次给药可维持2~4个月的CFB和MASP2蛋白抑制（小鼠>2个月，猴子>3个月），血清水平分别下降超过80%和95%。在BSA诱导的IgAN小鼠模型中，FB-7011显著降低了白蛋白肌酐比、系膜细胞数量及肾小球IgA沉积，提示其具有潜在的疾病修饰效应。

研究中未观察到肝毒性、免疫毒性及非靶向效应。研究者认为，FB-7011的药效学特征或可支持其在人群中每半年甚至每年给药一次，从而克服现有治疗中依从性与安全性方面的局限。

三、耐受性树突状细胞（tolDCs）免疫治疗：靶向免疫耐受的实验性探索

由于IgAN属于一种自身免疫性和炎症性疾病，而树突状细胞（DCs）诱导的效应性T细胞激活在疾病进展中发挥关键作用，因此耐受性树突状细胞（tolDCs）免疫治疗被认为具有潜在的IgAN治疗价值。来自中国中山大学附属第一医院的Xiaohong Zheng等的研究旨在IgAN小鼠模型中评估tolDCs的治疗潜力。

IgAN小鼠模型通过口腔黏膜免疫方式在C57BL/6J小鼠中建立。tolDCs通过IL-10暴露诱导获得，并随后表征其表型和功能特征。野生型（WT）小鼠和IgAN小鼠分别接受PBS或tolDCs治疗。在干预期结束后，对肾功能指标、病理学变化及炎症因子谱进行全面评估。

结果：

I

gAN小鼠模型在第8周成功建立，表现出典型的病理学特征，包括肾小球系膜区IgA沉积、系膜细胞增生及基质扩张。与骨髓来源DCs（BMDCs）相比，IL-10诱导的tolDCs表面抑制性分子PD-L1表达增加3.5倍，IL-10 mRNA水平上调2.7倍，提示其免疫抑制表型。

功能上，tolDCs表现出向肾脏迁移的能力，并显著增强了IgAN小鼠肾脏内调节性T细胞（Tregs）的分化。治疗性给予tolDCs显著减缓了疾病进展：与IgAN-PBS组相比，IgAN-tolDCs组小鼠的肾小球及肾小管-间质区IgA沉积分别减少59.3%和55.4%，同时Tregs浸润分别增加了5.5倍和2.9倍。在分子水平上，IgAN-tolDCs组IL-10 mRNA表达水平升高5倍，而促炎因子IL-12和促纤维化因子TGF-β的mRNA水平分别降低2.5倍和2.2倍。

研究人员得出结论：IL-10诱导的tolDCs表现出免疫抑制表型，并具有迁移至IgAN小鼠肾脏的能力。治疗性给予tolDCs免疫治疗可显著增加肾脏内Tregs数量，同时减少IgA沉积，从而减轻肾脏免疫炎症损伤。这提示tolDCs免疫治疗可能成为IgAN治疗的一种新策略。

总结与展望

三项研究代表了IgAN治疗的不同方向：

RUBY-3研究验证了BAFF/APRIL双重抑制剂povetacicept的长期疗效与安全性，直接作用于IgAN发病的B细胞免疫通路；

FB-7011通过siRNA精准沉默补体途径关键分子，实现长效且强有力的补体抑制，为IgAN提供了新的机制导向治疗模式；

tolDCs研究则探索了诱导免疫耐受的细胞治疗策略，提示其可能通过重塑免疫平衡而发挥疾病修饰作用。

这些前沿成果共同展示了IgAN治疗从“非特异性免疫抑制”向“机制精准干预”的转变，也预示未来治疗可能结合靶向药物与细胞治疗，实现个体化和长期疾病控制。