引言

在2025年9月18日举行的第18届国际IgA肾病研讨会（IIGANN 2025）自由交流（Free Communications）环节中，三项研究聚焦于IgA肾病的免疫机制与分子层面病理过程，涵盖了B细胞信号通路、树突状细胞作用以及IgG自身抗体的致病性差异，为进一步理解IgA肾病（IgAN）的发病机制和潜在治疗靶点提供了新见解。

一、Bruton酪氨酸激酶调控C1GALTL1表达及半乳糖缺陷IgA1的产生

IgAN的特征为半乳糖缺陷IgA1（Gd-IgA1）的肾小球沉积，其产生与黏膜IgA分泌细胞相关。既往研究提示，C1GALTL1的异常表达与Gd-IgA1的生成密切相关，但具体机制尚不明确。日本顺天堂大学医学院的Kei Ogiwara等开展研究，旨在阐明B细胞受体（BCR）信号相关分子——Bruton酪氨酸激酶（Btk）在C1GALTL1表达和Gd-IgA1产生中的作用。

研究使用来源于IgAN患者和健康对照的外周血单核细胞生成的IgA1分泌细胞系，采用Btk抑制剂伊布替尼或抗IgA抗体刺激，检测Gd-IgA1产量及C1GALTL1表达。采用免疫印迹检测磷酸化Btk水平，并在扁桃体单核细胞（TMNCs）中进行验证。

研究结果

IgAN患者来源的IgA1分泌细胞系分泌的Gd-IgA1显著高于健康对照（P<0.01）。

伊布替尼显著降低IgAN细胞中的Gd-IgA1生成，并接近健康对照水平（P<0.01）。

免疫印迹检测显示，在IgAN来源细胞中存在较高的磷酸化Btk（P<0.05）。抗IgA抗体刺激诱导了IgA+CD19+细胞系的磷酸化Btk表达，而在TMNCs中，IgAN患者的B细胞亦表现出更高水平的磷酸化Btk（P=0.011）。

在IgA+ TMNCs中，BCR刺激降低C1GALTL1表达，而伊布替尼可则促进其上调。

在IgAN来源的TMNCs中，C1GALTL1表达在IgD+初始B细胞中较低，而在IgA+记忆B细胞中持续低水平。

结论

IgA+细胞的实验结果提示，BCR激活与Btk抑制在C1GALTL1表达及Gd-IgA1生成中呈相反作用，Btk可能成为IgAN治疗的新靶点。

二、浆细胞样树突状细胞通过促进异常糖基化IgA合成调控IgAN发病机制

异常糖基化IgA在IgAN发病机制中发挥核心作用。Toll样受体9（TLR9）激活可通过APRIL通路诱导异常糖基化IgA合成。浆细胞样树突状细胞（pDCs）在黏膜免疫中占有重要地位，但其在IgAN中的作用尚不明确。

日本顺天堂大学医学院的Yusuke Fukao等开展研究，探讨了pDCs在IgAN患者中异常糖基化IgA合成中的作用。

研究评估了检测扁桃体单核细胞（MNCs）中树突状细胞亚群的分布情况，并分析有或无pDCs存在的条件下，异常糖基化IgA的合成水平。使用IgAN小鼠模型（ddY鼠）进一步验证pDC缺失对异常糖基化IgA生成的影响。

研究结果

IgAN患者扁桃体中pDC比例显著高于慢性扁桃体炎对照。

IgAN患者pDC数量与APRIL和TLR9的表达水平正相关。

在MNCs培养上清液中，pDC存在时可促进异常糖基化IgA水平升高。

pDC缺失的ddY鼠表现出血清异常糖基化IgA水平显著下降。

结论

黏膜pDC通过TLR9信号促进异常糖基化IgA的生成，在IgAN发病机制中具有重要作用。其数量增加及APRIL上调可能通过增强异常糖基化IgA的生成，加速疾病进程。

三、IgG自身抗体在IgAN中的致肾病性差异

Gd-IgA1被认为是IgAN的自身抗原，可诱导IgG自身抗体（auto-Abs）形成，并与其结合生成免疫复合物沉积于肾小球。然而，IgG自身抗体的异质性及其对致肾病作用的贡献尚未完全明确。

中国台湾的Yu-Ling Chou等开展研究，生成并鉴定针对IgAN患者来源Gd-IgA1的人源单克隆IgG自身抗体，探讨了其在免疫复合物形成及致病过程中的作用。

研究从IgAN患者外周血单核细胞中获取细胞，与人源融合伴侣细胞融合，获得单克隆杂交瘤，并检测抗体的亲和力、抗原识别及免疫复合物形成能力。

研究结果

共鉴定出6种靶向Gd-IgA1的IgG自身抗体，表现出不同亲和力，能够识别异常糖基化的IgA1。

在IgAN患者中，这些IgG抗体更易识别Gd-IgA1，并促使高分子量免疫复合物形成。

这些复合物在体外表现出增强的肾脏沉积、IL-1β分泌及补体激活。

结构分析显示抗体结合表位存在异质性，提示其在疾病异质性中的潜在作用。

结论

本研究揭示了新型IgG自身抗体的结合特征和功能作用，提示其在IgAN发病机制和异质性中具有重要意义，为改进诊断及开发靶向治疗提供了新思路。

总结

三项研究分别从B细胞信号通路（Btk调控C1GALTL1）、免疫细胞作用（pDC促进异常糖基化IgA合成）以及IgG自身抗体异质性三个方面揭示了IgAN的关键机制。它们共同强调了IgAN在免疫学层面的复杂性，并为未来靶向性干预策略提供了重要线索。