编者按：慢性肾脏病（CKD）进展隐匿且缺乏有效治疗手段，尤其是在特殊人群中的治疗困境长期未得到解决。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）作为一类原本用于降糖的药物，近年来在肾脏保护领域展现出令人瞩目的潜力，已被证实对糖尿病合并CKD或合并蛋白尿的CKD患者具有显著获益。然而，对于非糖尿病且无蛋白尿的CKD患者，SGLT2i的肾脏保护作用一直存在争议。2025年发表于Kidney360的一项临床研究，通过倾向评分匹配分析，明确了SGLT2i在该人群中的肾脏保护价值，拓展了其治疗CKD的应用场景。

研究背景

近年来，随着对CKD发病机制的深入认识，早期干预、多学科管理已成为延缓疾病进展的核心策略。SGLT2i通过抑制肾脏近端小管的钠-葡萄糖协同转运蛋白2，促进钠和葡萄糖排泄，最初作为2型糖尿病的降糖药物上市。EMPA-REG OUTCOME等多项大型临床试验相继证实，SGLT2i对糖尿病患者具有显著的心血管和肾脏保护作用，随后其获益人群逐渐拓展至合并蛋白尿的非糖尿病CKD患者。

但在临床实践中，大量非糖尿病CKD患者并不伴有明显蛋白尿（尿蛋白-肌酐比[UPCR]<0.5 g/g），针对这部分人群，既往大型研究并显示显著获益。这些结果使得非糖尿病非蛋白尿CKD患者是否能从SGLT2i治疗中获益成为临床悬而未决的问题，亟需高质量的临床研究提供证据支持。

研究设计

该研究为单中心回顾性观察性研究，纳入2019年1月至2022年12月期间就诊的362例非糖尿病非蛋白尿CKD患者，其中SGLT2i使用者211例（使用达格列净或恩格列净，剂量均为10 mg/d），非使用者151例。所有患者均接受了包括医生、护士、营养师和药剂师参与的多学科教育，涵盖治疗指导、饮食咨询和行为调整等内容。

研究的主要终点为SGLT2i使用者与非使用者在随访期间的估算肾小球滤过率（eGFR）年变化率差异。采用日本eGFR计算公式，分别在基线前1年、基线时、基线后3个月、1年和2年五个时间点测定eGFR，并定义了两个关键指标：总斜率（基线至2年随访的平均eGFR变化）和初始下降后斜率（基线后3个月至2年的平均eGFR变化）。

为减少组间混杂因素的影响，研究采用倾向评分（PS）匹配法，将年龄、性别、合并症、实验室检查结果等纳入匹配变量，最终获得110例SGLT2i使用者和109例非使用者的匹配样本，确保两组基线特征具有可比性。

核心结果

（一）基线特征

总体人群中，患者的中位年龄为65岁（53~73岁），中位基线eGFR为45 ml/min/1.73m²（35~53 ml/min/1.73m²），中位UPCR为0.15 g/g（0.09~0.29g/g），整体处于早期至中期CKD阶段且蛋白尿水平极低，两组基线特征保持均衡。

（二）eGFR斜率的显著改善

调整后的线性混合效应模型显示，尽管两组在整个研究期间的总eGFR斜率无显著差异（P=0.55），但在基线后3个月至2年的慢性期，SGLT2i使用者的eGFR下降速率显著慢于非使用者，差异达1.23 ml/min/1.73m²/年（95%CI：0.43~2.02，P=0.002）。倾向评分匹配后，这一获益更为显著，初始下降后斜率的差异增至1.50 ml/min/1.73m²/年（95%CI：0.63~2.36，P<0.001），表明在排除混杂因素后，SGLT2i对肾功能的保护作用更为明确。

值得注意的是，SGLT2i使用者在治疗初期（基线后3个月）出现了eGFR的短暂下降（相对下降2.9%），而非使用者则出现轻微上升（相对上升1.7%），这与SGLT2i已知的急性血流动力学效应一致，即通过收缩入球小动脉减少肾小球高滤过，属于生理性适应反应而非肾功能损伤。而在后续的慢性期随访中，SGLT2i使用者的eGFR下降速率明显放缓，证实其长期肾脏保护作用。

（三）亚组分析与安全性

亚组分析显示，SGLT2i的肾脏保护作用在不同人群中具有一致性，尤其在老年患者、男性、BMI<25 kg/m²以及未使用RASi的患者中更为显著；同时，无论患者基线UPCR是否低于0.15 g/g，均能从SGLT2i治疗中获益，进一步验证了其在低蛋白尿人群中的有效性（图1）。安全性方面，SGLT2i使用者与非使用者在电解质紊乱、尿路感染/生殖器感染等不良事件发生率上无显著差异，且SGLT2i治疗与血红蛋白升高、血尿素氮（BUN）升高及血尿酸降低相关，提示其可能通过改善氧合、调节代谢等途径带来额外获益。


图1. 亚组中平均年eGFR变化率

作用机制SGLT2i在非糖尿病非蛋白尿CKD患者中的肾脏保护机制尚未完全明确，但其作用显然独立于降糖效应，可能与以下途径相关：

（一）改善肾小球血流动力学

SGLT2i可选择性收缩肾脏入球小动脉，降低肾小球内压力和高滤过状态，这一效应即使在非肾小球疾病相关CKD中仍可能发挥作用，减少肾脏的长期损伤。对于无蛋白尿的CKD患者，肾小球滤过功能的保护可能是延缓疾病进展的关键环节。

（二）减轻肾小管损伤

SGLT2i通过调节自噬、抑制内质网应激，减少肾小管上皮细胞损伤；同时，其促进酮体生成的作用可改变肾小管的能量代谢来源，增强细胞耐受性。这些机制对于非蛋白尿CKD患者尤为重要，因为此类患者的肾脏损伤常以肾小管间质病变为主。

（三）全身性代谢改善

SGLT2i通过促进钠排泄和减重，有助于控制夜间血压、降低体重和血尿酸水平，这些全身性获益可间接减少肾脏的代谢负担和损伤风险。此外，SGLT2i还能降低AKI和高钾血症的发生风险，有助于提高RASi等其他肾保护药物的耐受性和使用率，形成协同保护效应。

临床意义与研究局限

该研究的核心价值在于证实了SGLT2i的肾脏保护作用不依赖于糖尿病状态和蛋白尿水平，为非糖尿病非蛋白尿CKD患者提供了新的治疗选择。此前，临床指南对该类患者的治疗推荐较弱，主要以控制血压、血糖（若合并糖尿病）和生活方式干预为主，缺乏针对性的肾保护药物。本研究结果提示，SGLT2i有望成为早期CKD的一线肾保护药物，尤其适用于那些处于疾病进展风险中的非糖尿病低蛋白尿患者，进一步扩大了SGLT2i的获益人群。

CKD的进展具有不可逆性，早期干预是延缓疾病进展的关键。该研究纳入的患者中位基线eGFR为45 ml/min/1.73m²，属于CKD 3期，且无蛋白尿，此时使用SGLT2i可显著延缓eGFR下降，有助于避免患者进展至晚期CKD和终末期肾病（ESRD）。这一结果支持了CKD早期肾保护干预的理念，即无论是否合并糖尿病或蛋白尿，只要存在肾功能下降风险，即可考虑使用SGLT2i。

尽管该研究提供了重要证据，但仍存在一定局限性：首先，作为单中心回顾性研究，样本量相对较小，可能存在选择偏倚；其次，部分潜在混杂因素（如药物调整、生活方式变化）未被完全纳入分析；再次，eGFR的测定时间点有限，可能影响斜率计算的准确性；最后，研究中慢性肾小球肾炎患者多为经激素和免疫抑制剂治疗后的慢性病变，蛋白尿水平较低，与初发患者可能存在差异。

未来需要开展多中心、大样本的前瞻性随机对照试验，进一步验证SGLT2i在非糖尿病非蛋白尿CKD患者中的长期疗效和安全性；同时，需关注不同CKD病因、不同肾功能分期患者的获益差异，以及SGLT2i与其他肾保护药物的联合治疗效果，为临床实践提供更精准的证据支持。

综上，随着临床证据的不断积累，SGLT2i的肾保护地位日益巩固，其治疗边界从糖尿病合并CKD、蛋白尿性CKD拓展至非糖尿病非蛋白尿CKD，为更多CKD患者带来了希望。

参考文献
Matsui M, et al. Kidney360. 2025; 6: 1899-1905.