引言：2025年，膜性肾病（Membranous Nephropathy, MN）的基础与临床研究取得了实质性进展。从基础医学领域确认抗PLA2R抗体的直接致病性，到临床治疗目标向“深度免疫学缓解”的根本性转变，再到利妥昔单抗长期硬终点数据的公布以及以奥妥珠单抗为代表的第二代生物制剂的崛起，为中高危及难治性MN的治疗策略提供了新的循证医学依据。



发病机制：抗PLA2R抗体致病性的实验确证

尽管抗PLA2R抗体作为原发性MN特异性生物标志物的地位已确立多年，但关于其是否具有直接致病性，此前一直缺乏直接的体内实验证据。2025年12月发表于《国际肾脏病》杂志（KI）的一项研究构建了具备功能性适应性免疫缺陷（Rag2敲除，以防止小鼠产生PLA2R1抗体）且足细胞特异性表达人源PLA2R1的转基因小鼠模型，为这一机制提供了实验依据。

该研究从PLA2R相关MN患者血清中提取纯化的IgG（主要为IgG4亚型），并将其注射至上述转基因小鼠体内。实验观察显示，接受注射的小鼠在两周内出现了蛋白尿。免疫荧光检测显示人源IgG及补体成分在肾小球呈颗粒状沉积；电子显微镜下可见足细胞足突广泛融合及上皮下电子致密物沉积。这一病理表现与人类MN高度一致。此外，从实验小鼠肾小球中洗脱的IgG被证实特异性识别PLA2R1抗原。该研究结果证实抗PLA2R抗体足以独立诱导足细胞损伤及蛋白尿的产生，确立了其作为致病性自身抗体的病理生理学地位。

对于高危MN患者应更早启动免疫治疗

既往认为，MN预后总体良好，且三分之一的患者可以达到自发缓解。而传统免疫抑制剂如激素、环孢素、环磷酰胺等副反应较多，因此，治疗上首先给予保守治疗，如果病情进展再给予免疫抑制治疗。然而，随着利妥昔为代表的低毒性高疗效靶向治疗的问世，人们一直在思考，过分强调保守治疗而延迟免疫治疗会不会导致肾病进展？

2025年KI reports上的临床数据提供了最新证据。作者对来自英国三个中心的312例免疫性膜性肾病（aMN）患者，给给予保守治疗，随访时间中位数为5年。在免疫抑制治疗前，患者的估算肾小球滤过率（eGFR）平均下降了20%。等待两年或更长时间开始治疗的患者失去了约40%的肾功能。共有118例患者（37.8%）实现了自发部分缓解，这一比例在低危组中最高（71.4%），而在高危组中最低（20%）。作者认为，尽管“观察等待”策略避免了早期免疫抑制治疗的风险，但可能导致部分重症患者错过最佳治疗窗口，从而导致不可逆的肾脏损害。研究表明，较早开始治疗可能有助于减缓肾功能下降，尤其是对于高危的MN患者。因此，对于高危MN患者，观察期宜缩短，如3个月内发现肾功能进展，应提前启动免疫治疗。

治疗目标：中高危患者应当以免疫学完全缓解为目标（< 2 RU/mL）

随着对抗体致病性的确证及“肾脏吸附（Renal Sink）”效应的深入理解（图1），临床对于中高危PLA2R相关MN患者的治疗目标进行了重新评估。目前的观点倾向于将免疫学缓解的阈值设定为抗PLA2R抗体滴度 < 2 RU/mL（即完全不可测），而非传统检测试剂盒界定的< 14 RU/mL或< 20 RU/mL。这一建议基于PLA2R抗体本身具有致病性以及以下临床证据：


图1. 膜性肾病中的“肾脏吸附效应”示意图(Renal Sink Effectin MN)

1.高亲和力与“肾脏吸附”效应

抗PLA2R抗体与足细胞抗原具有高亲和力（约为抗GBM抗体的2~5倍）。在疾病活动期，肾脏可持续吸附循环中的抗体并在局部形成免疫复合物。当血清中检测到抗体（即便滴度较低，如2~14 RU/mL）时，提示抗体生成速率已超过肾脏的清除能力，意味着肾脏局部的免疫反应仍在持续，足细胞损伤尚未停止。

2.临床预后相关性

回顾性队列分析显示，抗体滴度完全转阴（< 2 RU/mL）与临床结局密切相关。达到免疫学完全缓解的患者，其蛋白尿减少50%的概率较未完全转阴者增加了约6.5倍。此外，残留的低滴度抗体是停药后复发的独立危险因素。抗体复发也预示MN的复发。肾移植受者的复发数据亦显示，移植前抗体未完全清除者，移植后复发风险显著升高。

因此，对于中高危患者，建议采取以抗体滴度为导向的治疗策略，追求抗体的彻底转阴，以期实现持久的临床缓解并降低复发风险。“Treat to Titer” (根据滴度治疗) 的理念在2025年得到广泛认可。从这个角度来看，CD20单抗优于环磷酰胺，后者又优于钙调蛋白抑制剂。

长期预后：利妥昔单抗治疗的十年随访数据

利妥昔单抗（Rituximab, RTX）已广泛应用于MN的一线治疗，但其长期硬终点数据相对匮乏。2025年，梅奥诊所在KI Reports发表了一项回顾性队列研究，提供了RTX治疗高危MN患者的长期肾脏生存数据。该研究纳入了2000年1月至2022年12月在梅奥诊所接受RTX治疗的MN患者159例患者。其中52.8%的患者曾接受过其他免疫抑制治疗（如钙调神经蛋白抑制剂或烷化剂）且无效或复发。基线血清肌酐为1.50 mg/dl，eGFR为54.6 ml/min/1.73 m²，蛋白尿为9.2 g/24 h，血清白蛋白为2.7 g/dl。接受RTX 1 g*2，最多6 g。

结果显示，中位随访62.6个月，140例（88.1%）患者达到完全缓解或部分缓解，中位时间分别为22.6（15.5~37.4）个月和6.8（3.6~12.1）个月。也就是说，平均需要7个月才能获得蛋白尿的缓解，因此，对于RTX治疗来说，3~6个月蛋白尿无改善，并不是停药的理由。如果抗体有改善，就应该继续追加治疗。此外，11.9%的患者对RTX无反应。7例（4.4%）发展为终末期肾病（ESKD），5年和10年的肾脏生存率分别为97%和95.4%。这一数据与历史上使用烷化剂（环磷酰胺）方案的长期疗效相当。至末次随访时，88.1%的患者达到了临床缓解（完全或部分缓解）。

RTX单药治疗的最常见副作用为输液反应（20例/159），其他包括感染（12例，主要为呼吸道感染，但无需住院）。6例患者死亡，中位死亡时间为50.4个月，均与感染无关。癌症发病率为13.5例/1000人年（低于环磷酰胺的历史数据）。

该研究表明，对于高危及复发性MN患者，RTX治疗能够有效维持长期的肾功能稳定，且安全性良好。

新一代CD20单抗在难治性及高危MN患者中的探索

尽管RTX疗效确切，但仍有部分患者存在耐药或复发。针对这一临床难题，以奥妥珠单抗（Obinutuzumab）为代表的新一代抗CD20单抗显示出潜在的治疗价值。奥妥珠单抗为糖基化改造的II型抗CD20单抗，通过增强抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）及直接诱导细胞死亡机制，可实现更深度和更持久的B细胞清除。

2025年，东部战区总医院陈独群等发表了一项关于奥妥珠单抗治疗难治及高危PLA2R相关MN的回顾性研究。该研究纳入72例患者，其中78%为难治性病例（多对环磷酰胺或RTX抵抗），12%为初治高危患者。研究给予奥妥珠单抗1 g×2次诱导治疗，结果显示：第12个月时的总缓解率为97%（70/72），其中完全缓解率为33%。高危组的完全缓解率（56%）显著高于难治组（27%）。达到缓解的中位时间为3个月。治疗6周起，尿蛋白定量即出现显著下降，血清白蛋白及eGFR水平显著回升。所有患者在前3个月均维持B细胞耗竭状态，B细胞重建的中位时间为9个月。第12个月时，99%的患者达到了免疫学完全缓解（抗体 < 2 RU/mL）。安全性方面，主要不良事件为轻中度输液反应（28%），肺部感染发生率为2.8%，未观察到致死性不良事件。

复旦大学华山医院谢琼虹团队在Nephrol Dial Transplant发表研究，对比奥妥珠单抗与利妥昔单抗对难治性原发性MN患者的疗效。51例患者，奥妥珠单抗治疗难治性原发性MN18个月，总缓解率达100%，显著优于利妥昔单抗的缓解率52%。奥妥珠单抗组6、12、18个月反应率均优于利妥昔单抗组，同时3、6个月免疫学缓解率及B细胞耗竭率更高，19例利妥昔单抗抵抗者中，10例换用奥妥珠单抗后8例实现完全缓解。

此外，国产第三代抗CD20抗体MIL62的Ib/II期临床试验更新数据也显示出优于环孢素的缓解率（76周完全缓解率51.7% vs. 0%）。这些数据证实，对于高危及传统治疗无效的MN患者，新型CD20单抗可以达到更持久的B细胞耗竭和更深度的免疫学缓解，是改进疗效的有效策略。

其他新兴药物如Felzartamab，针对能够产生抗体的长寿命浆细胞（CD38+）。虽然B细胞耗竭剂能清除抗体的前身，但不能清除已经存在的浆细胞。2025年的临床试验数据（如M-PLACE等研究的后续分析）显示，抗CD38疗法能迅速降低抗PLA2R抗体滴度，有望成为难治性高滴度患者的“破局”疗法。此外，针对补体旁路途径的抑制剂正在进行临床试验，旨在阻断免疫复合物沉积后的肾损伤过程，作为免疫抑制治疗的辅助手段。 

专家简介



江苏省人民医院医疗集团南京医科大学附属逸夫医院
南京医科大学附属逸夫医院副院长
主任医师，副教授，博士生导师，纽约西奈山医院肾脏科博士后
江苏省医师协会老年医学科医师分会副会长
中国老年学和老年医学学会老年病学分会委员
江苏省研究型医院学会肾脏病精准诊疗专委会常务委员
江苏省康复医学会肾脏康复专委会常务委员
主持国自然面上项目2项，临床课题4项，发表论文20余篇，副主编专著1部
从事肾脏病专业20余年，擅长老年人免疫相关慢性肾脏病以及抗肿瘤靶向药物导致的肾损害治疗，开展老年慢性肾脏病患者心肾综合征和组合式血液净化技术的研究



东部战区总医院肾脏科、国家肾脏病临床医学研究中心罕见肾脏病专病门诊负责人，病区主任，美国梅奥医院访问学者。
中国研究型医院肾脏病专业委员会常委
第十一届中华肾脏病学会青年委员
研究方向：罕见肾脏病，MGRS，免疫性肾小球肾炎。
率先采用免疫调节剂治疗PGNMID、采用奥妥珠治疗难治性膜性肾病并取得良好效果。
发表SCI论文及核心期刊论文100余篇。