编者按

慢性肾脏病（CKD）人群中认知障碍的患病率较高，且不同CKD人群的认知障碍患病率差异较大，为25%~71%不等[1]。肾小球滤过率（eGFR）偏低和白蛋白尿都是认知障碍的独立风险因子[2]。目前，仅有少数基于人群的研究前瞻性地评估了不同认知表型CKD患者的肾功能，而同时评估eGFR和尿蛋白的研究则更少。发表于JAMA Network Open上的一项研究探讨了慢性肾功能不全队列（CRIC）研究中，基于eGFR和尿蛋白与肌酐比值（UPCR）的CKD严重程度与认知障碍之间的前瞻性关联，为临床CKD患者认知障碍的风险分层与干预提供参考。

一、研究设计与方法

该队列研究调查了2003~2008年及2013~2015年间参加慢性肾功能不全队列（CRIC）研究中的5607例CKD患者。CRIC研究是一项持续进行的前瞻性队列研究，旨在识别CKD和心血管疾病在CKD环境中发展的风险因素[3]。

CRIC研究纳入来自7个临床中心、肾病疾病严重程度各异的5607例21~79岁的成年人。本研究纳入了基线无认知障碍的参与者，采用改良版简易精神状态检查（n=4261）、Buschke选择性提醒测试（n=2726）、路径测试A（n=2866）和路径测试B（n=2591）评估，改良版简易精神状态检查的中位随访时间为6年（范围0.5~16年），Buschke选择性提醒测试为4年（范围0.5~13年），路径测试A为4年（范围0.5~13年），路径测试B为4年（范围0.5~13年）

通过Cox比例风险回归模型，在调整人口统计学特征、生活方式及临床危险因素后，分别检验基线估算肾小球滤过率（eGFR）和认知功能障碍 UPCR（UPCR）与认知障碍发生时间的独立及联合关联性。

eGFR被分为4个等级：G1~G2[≥60 ml/（min·1.73m²）]、G3a[45~59 ml/（min·1.73m²）]、G3b[30~44 ml/（min·1.73m²）]和G4~G5[<30 ml/（min·1.73m²）]。UPCR被分为三类：正常至轻度升高（P1；<150 mg/g）、中度升高（P2；150~500 mg/g）和严重升高（P3；>500 mg/g）。为联合评估eGFR和UPCR的作用，将参与者分为4个组合队列：G1~G2/P1（参考组）、G1~G2/P2~P3、G3~G5/P1和G3~G5/P2~P3。

采用改良版简易精神状态检查（Modified Mini-Mental State Examination）每年或每两年评估一次整体认知功能。采用布施克选择性提醒测试、路径测试A和路径测试B每年或每两年进行一次评估，评估包括语言记忆、延迟回忆、注意力和处理速度以及执行功能。

二、研究主要结果

1.基线特征 

5607例CRIC参与者平均年龄为59.6±10.8岁；其中，3159例（56.3%）男性，2448例（43.7%）女性；732例（12.9%）西班牙裔，2415例（43.1%）非西班牙裔黑人，2272例（40.5%）非西班牙裔白人，197例（3.5%）其他种族或族裔。CKD队列中高血压（4849例[86.5%]）和自报心血管疾病（1876例[33.5%]）发生率高。同样，eGFR的均值较低，为52.3±19.6 ml/（min·1.73m²）；中位UPCR偏高，为153 mg/g（IQR，58~682 mg/g）。

2. eGFR与认知障碍的前瞻性关联

研究显示，基于eGFR的慢性肾脏病严重程度与注意力和处理速度障碍之间存在显著的前瞻性关联。

在完全调整模型中，基线eGFR每降低1个标准差，注意力和处理速度受损风险增加21%（HR 1.21；95%CI，1.05~1.38；P=0.006），在多重检验中的错误发现率（FDR）校正后，这一结果仍保持显著。

同样，序数分类显示，随着CKD的进展，该认知终点风险呈等级且名义上显著增加，与G1~G2期相比，G4~G5期认知障碍的风险增加了54%（HR 1.54；95%CI：1.05~2.27；线性趋势P=0.03）。

使用连续eGFR的样条分析支持了线性关联，整体认知障碍及注意力和处理速度障碍均达到名义显著性和FDR显著性，无非线性关联的证据（图1）。

注：eGFR，估计肾小球滤过率。
图1. eGFR的受限三次样条图

同样，潜在过程混合模型也发现，eGFR的降低与整体认知、注意力和处理速度以及执行功能的纵向下降存在显著关联（表1）。

表1. 在完全校正模型（模型3）中基于CKD的eGFR与认知测试纵向变化的相关性
注：CKD，慢性肾脏病；eGFR，估计肾小球滤过率。


3.UPCR与认知障碍的潜在关联

基线时较高的UPCR与多个领域认知障碍发生率增加显著相关。在经过充分校正的模型中，每增加1个标准差的对数UPCR，注意力和处理速度受损风险增加21%（HR 1.21；95%CI：1.05~1.41；P=0.01），执行功能障碍风险增加16%（HR 1.16；95%CI：1.02~1.31；P=0.02），且在校正FDR后，这一结果仍然显著。

在将UPCR作为序数变量进行研究时，观察到UPCR增加与整体认知障碍风险之间存在名义上显著的剂量-反应相关性（HR 1.26；95%CI：0.99~1.59；线性趋势P值为0.04）。

在经对数转换的UPCR的样条分析中（图2），未发现UPCR与任何认知测试之间存在非线性关联的证据，但在注意力、处理速度和执行功能测试中观察到了显著或名义上显著的线性关联。


图2. 尿蛋白与肌酐比值对数转换后的受限三次样条图

与认知障碍的主要分析结果一致，潜伏过程混合模型发现，蛋白尿增加与整体认知、注意力和处理速度及执行功能的纵向下降存在显著相关（表2）。

表2. 在完全调整模型（模型3）中蛋白尿与认知测试纵向变化的相关性


在进一步调整了eGFR的模型中，连续对数UPCR与注意力和处理速度（HR 1.19；95%CI：1.02~1.40；P=0.03）、执行功能（HR 1.15；95%CI：1.01~1.32；P= 0.04）仍保持名义上显著，效应值与模型3中所示的一致。

4. eGFR和UPCR与认知障碍的联合前瞻性关联

整体认知和语言记忆的受损事件增加以及回忆延迟与UPCR升高和eGFR降低相关（图3）。在完全调整的模型中，最严重的eGFR和UPCR分期与整体认知障碍风险显著增加38%相关（HR 1.38；95%CI：1.05~1.82；P=0.003），言语记忆与回忆障碍风险名义显著增加54%相关（HR 1.54；95%CI：1.08~2.19；P=0.02）。


图3. 多变量校正风险比描述了eGFR和UPCR与认知障碍风险的联合关联

结论

该队列研究发现，晚期CKD与认知障碍发病率增加呈前瞻性关联。

尽管eGFR和UPCR的单独分析中均观察到了显著结果，但二者共同建模显示UPCR更具判定力。联合分析显示eGFR与UPCR之间存在互补关联，但未发现二者存在相互作用，表明二者在风险分层方面均具有价值。

这些发现强调了CKD严重性是认知能力下降在整个CKD谱系中的风险因素。

总结

总体而言，该项研究结果表明，认知障碍风险增加与CKD晚期相关，为该高风险人群的风险分层提供了重要线索。控制心血管疾病风险因素是可以采取的合理措施，以潜在限制认知障碍的发展，对于有障碍者则能限制认知衰退。通过ACE抑制剂/ARB治疗和肾脏移植减少白蛋白尿，也可能有益。对于被发现有认知障碍的个体，建议进行全面评估，旨在避免使用镇静药物，评估睡眠卫生状况，建立社交和家庭支持，促进心理刺激和锻炼，并讨论生活目标和医疗指导。

参考文献
1.中国人体健康科技促进会血液净化专业委员会.慢性肾脏病与认知障碍专家共识（2025年版）[J].中华肾脏病杂志,2025,41(9):718-730.
2.Drew DA,Weiner DE,Sarnak MJ.Cognitive Impairment in CKD:Pathophysiology, Management,and Prevention[J].Am J Kidney Dis,2019,74(6):782-790.
3.Huang Z,Yaffe K,Li C,et al.Chronic Kidney Disease Severity and Risk of Cognitive Impairment[J].JAMA Netw Open,2026,9(2):e2559834.