编者按：糖尿病肾病是糖尿病最常见的微血管并发症，也是全球终末期肾病的首要病因，目前尚无根治手段。细胞衰老引发的“僵尸细胞”堆积及其介导的慢性炎症、纤维化，是糖尿病肾病发生发展的核心机制之一。梅奥诊所团队最新发表于eBioMedicine的研究证实，达沙替尼与槲皮素组成的衰老细胞清除剂联合疗法（D+Q），可通过靶向清除肾脏衰老细胞、抑制炎症反应、恢复内源性抗衰老保护因子表达，显著改善糖尿病肾病模型小鼠的肾功能并减轻肾损伤。这一研究为临床干预糖尿病肾病提供了全新的衰老靶向治疗策略，也为后续大样本临床试验奠定了重要的临床前基础。

一、糖尿病肾病诊疗困境：衰老细胞成关键致病靶点

糖尿病肾病（DKD）发病机制复杂，高糖毒性、晚期糖基化终产物蓄积、氧化应激、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活等多种因素共同作用，最终引发肾脏慢性无菌性炎症并导致衰老细胞聚集。

细胞衰老是一种不可逆的增殖停滞状态，受代谢应激、炎症、DNA损伤等多种应激因素诱导，衰老细胞虽丧失增殖能力，但仍保持代谢活性，且会分泌包含炎症细胞因子、趋化因子、促纤维化因子在内的衰老相关分泌表型（SASP），被形象地称为“僵尸细胞”。

这些“僵尸细胞”在肾组织中堆积，不仅会直接损伤肾小球足细胞、肾小管上皮细胞和血管内皮细胞，还会通过SASP介导的旁分泌作用，诱导周围正常细胞发生衰老，加剧肾脏炎症反应和纤维化进程，成为推动糖尿病肾病发生发展的关键致病环节。在糖尿病肾病患者的肾组织活检中，早期和晚期病变阶段均能检测到衰老细胞标志物的高表达，且主要定位于肾小管上皮细胞，这也证实了衰老细胞清除成为糖尿病肾病治疗新靶点的可行性。

二、研究设计：从临床前模型到细胞水平验证

衰老细胞清除剂（Senolytics）是一类能选择性清除衰老细胞的药物，可靶向抑制衰老细胞的抗凋亡通路特异性清除“僵尸细胞”的特异性清除，同时不损伤正常细胞。达沙替尼联合槲皮素（D+Q）是目前研究最为成熟的衰老细胞清除剂组合之一，已在衰老相关骨丢失、特发性肺纤维化等疾病中均展现出良好效果。

梅奥诊所的LaTonya J. Hickson教授团队开展研究，系统评估了达沙替尼联合槲皮素的衰老细胞清除疗法在糖尿病肾病中的治疗效果。该研究采用雄性C57BL/6J小鼠，通过腹腔注射链脲佐菌素构建1型糖尿病肾病模型，建模成功后给予小鼠5天的D+Q灌胃治疗（达沙替尼5 mg/kg、槲皮素50 mg/kg），并设置糖尿病模型对照组和正常对照组，在治疗后20天检测小鼠的肾功能、肾组织损伤、纤维化、细胞衰老及保护因子相关指标。

在体外实验中，研究团队进一步探讨了达沙替尼联合槲皮素在高糖处理的人肾小管上皮细胞、人脐静脉内皮细胞和U937来源巨噬细胞中的修复效应，为体内研究结果提供机制层面的支持。

三、核心发现：达沙替尼联合槲皮素的多重肾脏保护效应

1.改善肾功能与减轻肾脏损伤

研究结果显示，与糖尿病模型对照组相比，D+Q联合疗法处理后的小鼠肾功能得到显著改善，血浆肌酐水平降低，肾小球损伤评分下降，尿白蛋白排泄减少，肾脏损伤标志物LGALS3、HAVCR1、TNFRSF1B的mRNA表达显著下调，而与肾小管修复相关的尿表皮生长因子（EGF）水平恢复至正常对照组水平。值得注意的是，D+Q治疗并未改变小鼠的血糖水平，证实其肾脏保护作用独立于血糖控制，而是直接作用于肾脏组织的衰老相关病理过程。

2.减轻肾脏纤维化与细胞外基质沉积、抑制炎症反应

D+Q联合疗法显著减少了糖尿病肾病模型小鼠肾组织中纤连蛋白的沉积，下调了转化生长因子β1（TGFβ1）、纤连蛋白1（FN1）、腱生蛋白C（TNC）等促纤维化因子的mRNA表达，有效抑制了肾脏细胞外基质的重构，缓解了肾组织纤维化进程。同时，该疗法还能显著降低肾组织中单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子的表达，抑制巨噬细胞的浸润和活化，有效改善了肾脏的慢性炎症微环境。

3.降低衰老细胞负荷并恢复抗衰老因子

更为关键的是，D+Q联合疗法实现了对肾脏衰老细胞的有效清除，使DKD模型小鼠肾组织中衰老细胞标志物p16 INK4a、p21 CIP1的蛋白和mRNA表达显著降低，衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）的活性也明显下降。同时，该疗法还能恢复肾脏内源性抗衰老保护因子的表达，使沉默信息调节因子1（Sirtuin-1）和α-克罗托（α-Klotho）的表达水平显著升高，而这两种因子均能通过抑制细胞凋亡、炎症和纤维化发挥肾脏保护作用，其表达恢复成为D+Q疗法改善肾损伤的重要机制。

4.体外实验证明D+Q联合疗法的抗衰老、抗炎和抗纤维化作用

研究团队利用高糖环境分别诱导人肾小管上皮细胞（HK2）、人脐静脉内皮细胞（HUVECs）和U937来源巨噬细胞建立损伤模型，随后给予不同浓度的D+Q处理。结果显示，D+Q能有效抑制高糖诱导的细胞衰老，下调p16 INK4a等衰老标志物，恢复Sirtuin-1和α-Klotho的表达；同时还能抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路的激活，减少炎症因子的分泌，阻断肾小管上皮细胞的纤维化表型转化，抑制巨噬细胞向促炎的M1型极化，在人源细胞水平证实了D+Q联合疗法的抗衰老、抗炎和抗纤维化作用。

四、从基础到临床：衰老靶向治疗为糖尿病肾病带来新希望

本研究则首次在糖尿病肾病动物模型中证实，D+Q联合疗法能直接作用于肾脏组织，通过“一击即退”的短期治疗模式，实现清除衰老细胞、改善肾功能、减轻肾损伤的多重效果，填补了该疗法在肾脏局部作用研究的空白。

该研究的第一作者、梅奥诊所博士后研究员Xiaohui Bian博士表示，此次研究的重要意义在于证实了D+Q短期单次治疗能对肾脏产生明确的保护作用，且该研究基于无创的给药方式，为后续临床转化提供了便捷的技术路径。与传统治疗手段相比，衰老细胞清除剂的核心优势在于能从病因上阻断衰老细胞介导的病理损伤，而非单纯缓解症状，这也使其成为逆转糖尿病肾病肾组织损伤的潜在有效手段。

该研究的局限性在于：①研究仅基于1型糖尿病肾病小鼠模型，结果在2型糖尿病肾病模型中的适用性仍需进一步验证；②肾组织衰老细胞的鉴定仅采用了部分经典标志物，后续可结合更丰富的衰老标志物进一步完善；③尿中α-Klotho水平在各组间无显著差异，可能与该蛋白的温度敏感性及样本处理过程中的降解有关，需优化检测方法。

总结

研究证实，达沙替尼联合槲皮素的衰老细胞清除治疗在糖尿病肾病小鼠模型中通过调节炎症微环境、降低衰老细胞负荷和恢复衰老保护因子，改善了肾功能并减轻了肾脏损伤。这一发现与既往在人体中观察到的全身性效应相互印证，为在糖尿病肾病患者中开展更大规模的衰老细胞清除治疗临床研究提供了理论依据。靶向细胞衰老的治疗策略有望为糖尿病肾病的治疗开辟新途径。

来源：
EBioMedicine. 2026 Feb:124:106124. doi: 10.1016/j.ebiom.2026.106124.