引言

难治性高血压作为高血压管理中的临床难题，其发病机制与醛固酮调节异常密切相关，这类患者即便联用多种降压药物，血压仍难以达标，且心血管与肾脏并发症发生风险显著升高。近年来，靶向醛固酮通路的醛固酮合成酶抑制剂成为难治性高血压治疗的研发新方向。阿斯利康研发的选择性醛固酮合成酶抑制剂Baxdrostat开展的Bax24 Ⅲ期临床试验，首次针对经动态血压监测确诊的难治性高血压患者，系统且全面地评估了该药物的24小时动态降压疗效与安全性。该研究结果近期发表于国际顶级医学期刊《柳叶刀》（Lancet），为Baxdrostat的临床应用，以及难治性高血压的靶向治疗提供了高质量的循证医学证据。

据悉，该药物已于2025年12月在美国申报上市并获得FDA优先审评，并在今年2月13日也同步在华申请上市。如果获得批准，该药物有望成为首个获批上市的醛固酮合成酶抑制剂类降压药。

一、研究设计

Bax24研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，研究于2024年3月至2025年4月在22个国家的79个临床中心开展，旨在明确Baxdrostat对难治性高血压患者24小时动态血压的影响。

研究纳入标准为年龄≥18岁、坐位收缩压（SBP）≥140 mmHg且<170 mmHg，同时在联用3种及以上不同种类降压药物（含利尿剂）且剂量达最大耐受量后血压仍未控制的患者，且患者估算肾小球滤过率（eGFR）≥45 ml/min/1.73m2、血清钾水平在3.5~5.0 mmol/L之间。排除继发性高血压（睡眠呼吸暂停或原发性醛固酮增多症除外）、近6个月发生心脑血管事件、未控制的糖尿病等人群。

研究经2周安慰剂导入期后，将患者按1:1比例随机分为Baxdrostat组（108例，每日口服2 mg）与安慰剂组（109例），均在基础降压治疗上联合研究药物，治疗周期12周。

研究主要终点为从基线到12周时24小时动态SBP的变化，次要终点包括夜间、日间动态SBP变化，坐位SBP变化，24小时动态SBP<130 mmHg的患者比例，以及各时段舒张压（DBP）变化等。

二、研究结果

研究最终纳入217例患者。两组患者基线特征均衡，中位年龄60.0岁，平均联用3.75种基础降压药物，基线24小时动态平均SBP约141 mmHg，坐位平均SBP约148 mmHg，且95%的患者在双盲治疗期服药依从性≥80%，保证了研究的可比性。

疗效结果显示，Baxdrostat展现出显著且全面的降压效果，远超安慰剂组。在主要终点方面，12周时Baxdrostat组最小二乘均数24小时动态SBP较基线降低16.6 mmHg（95%CI：-18.8~-14.3），安慰剂组仅降低2.6 mmHg（95%CI：-4.7~-0.4），组间差异为-14.0 mmHg（95%CI：-17.2~-10.8，P<0.0001，图1），且除4例外，所有接受Baxdrostat治疗的患者均实现24小时动态SBP降低。


图1. 基线（A）和12周时（B）24小时动态SBP的变化

在次要终点上，Baxdrostat的降压优势贯穿全天各时段：夜间动态SBP较基线降低16.0 mmHg，安慰剂校正差值-13.9 mmHg；日间动态SBP降低16.8 mmHg，安慰剂校正差值-14.1 mmHg，均达统计学显著差异（P<0.0001）。坐位SBP方面，Baxdrostat组降低14.9 mmHg，安慰剂校正差值-10.3 mmHg（P<0.0001）。更值得关注的是，Baxdrostat组71%的患者实现24小时动态SBP<130 mmHg的控制目标，而安慰剂组仅17%，比值比（OR）达15.2（95%CI：6.6~35.2，P<0.0001，表1）。

表1. 次要终点


DBP方面，Baxdrostat组24小时、夜间、日间动态DBP及坐位DBP的安慰剂校正降幅均在5.0~6.9 mmHg之间，且均有显著统计学意义。亚组分析显示，Baxdrostat的降压效果在不同年龄、性别、种族、基线血压水平、肾功能状态的人群中均保持一致，未发现明显的疗效异质性。

机制层面，Baxdrostat的降压效果与其对醛固酮合酶的特异性抑制密切相关。研究显示，治疗12周后，Baxdrostat组患者血清醛固酮浓度较基线中位降低76%，而安慰剂组仅轻微升高2%；同时Baxdrostat组血浆肾素活性显著升高，醛固酮/血浆肾素活性比值大幅下降，提示药物通过有效抑制醛固酮合成，改善了难治性高血压患者的钠潴留状态，这也是其实现夜间强效降压的关键原因——难治性高血压常存在夜间血压异常升高，与醛固酮介导的钠潴留密切相关，而Baxdrostat约30小时的长半衰期保障了全天24小时的醛固酮抑制效果，同时维持了正常的血压昼夜节律。

安全性方面，Baxdrostat整体耐受性良好，未出现意外不良事件，无死亡及肾上腺皮质功能不全病例发生。最常见的不良事件为高钾血症、头痛和低血压。

三、总结

Baxdrostat是一种靶向醛固酮合成酶（由CYP11B2基因编码）的潜在first in class、高选择性、强效口服小分子抑制剂，旨在通过抑制肾上腺中醛固酮合成的最后3个限速步骤来降低醛固酮水平。

此前完成的全球III期BaxHTN研究显示，治疗第12周时，Baxdrostat（1 mg或2 mg，每日1次）组患者的平均坐位SBP较安慰剂组在统计学意义和临床意义上降低（经安慰剂校正后，2 mg和1 mg剂量组分别降低了9.8 mmHg和8.7 mmHg，P<0.001）。

另一项在美国多中心开展的Ⅱ期FigHTN研究结果显示，在合并慢性肾脏病的难治性高血压患者中，治疗26周时，Baxdrostat组SBP下降15.2 mmHg，安慰剂组下降7.2 mmHg，安慰剂校正后均差为-8.1 mmHg，且耐受性良好。（Baxdrostat在CKD合并难治性高血压患者中的疗效与安全性——一项Ⅱ期FigHTN试验解读）

此次Bax24研究的开展填补了醛固酮合成酶抑剂在难治性高血压24小时动态血压数据上的空白，此前相关研究仅关注诊室血压，且尚无夜间血压的相关报道，而动态血压尤其是夜间血压，与全因死亡和心血管死亡的关联性远高于诊室血压。该研究证实，Baxdrostat 2 mg每日一次联合基础降压治疗，能实现难治性高血压患者24小时全程血压控制，其安慰剂校正的24小时动态SBP降幅是目前难治性高血压随机对照试验中报道的最大值，且大幅提高了血压控制达标率，为难治性高血压患者提供了新的治疗选择。

参考文献
Azizi M, et al. Lancet 2026; 407: 988-99.