先天性肾病综合征（congenital nephrotic syndrome，CNS）通常指出生后3个月内发病，临床表现符合肾病综合征（大量蛋白尿、低白蛋白血症、严重水肿和高胆固醇血症）的临床病症。根据病因可分为原发性（遗传性）和继发性（非遗传性）。原发性常因基因突变所致，继发性多因宫内感染或母亲疾病等因素所致。除了原发性和继发性，另有少数病因不清者，可能与免疫因素有关，国内称为特发性。

一临床表现[1,2]

（一）原发性先天性肾病综合征

1、NPHS1突变导致的先天性肾病综合征

同其他遗传性疾病相比，NPHS1表型变异相对较小。大多数患儿为早产，出生体重1500~3500 g，胎盘重量常超过胎儿体重的25%，羊水可以被胎粪污染但婴儿常没有严重的呼吸问题。重要的是，NPHS1婴儿没有肾外畸形。相反，在肾病的过程中可以见到其他的功能紊乱，如肌张力减低、心脏肥大。蛋白尿开始于宫内，生后第一次尿样检查即为阳性。在生后最初几个月，常有镜下血尿，肌酐水平多正常。如果没有治疗严重的蛋白丢失（100 g/L以上）将导致少尿和重度水肿。和其他类型的肾病综合征一样，也可以有高脂血症。

2、NPHS2突变所致先天性肾病综合征

目前尚没有此类患儿临床表现的系统分析，蛋白尿的严重程度和临床表现较NPHS1患儿变异较大。患儿多于几岁时进展至终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）。因podocin仅表达于肾小球，目前没有发现其他明显的肾外表现。如同NPHS1患儿，也可见到轻微的心脏问题。

3、Denys-Drash综合征（Denys-Drash syndrome，DDS）

特征表现为早发的肾病综合征很快进展至终末期肾病、男性假两性同体和肾母细胞瘤。肾病综合征通常在生后第1个月内发现，可早至出生时。不完全形式的本病也有报道，包括仅有肾病或合并生殖异常或肾母细胞瘤。肾移植后原发病不会再复发。

4、Frasier综合征（Frasier syndrome，FS）

特征为男性假两性同体和进展性肾病。蛋白尿在儿童期可检测到，通常2~6岁间，有时更晚。随年龄增大加重且对大多数治疗无反应，其进展至终末期肾病的过程相对Denys-Drash综合征较缓慢。肾移植后不会复发。患者有女性外生殖器，在有肾病的女性通常因为原发性闭经就诊而诊断为46XY生殖腺发育不全。经典的定义中Frasier综合征只包括46XY表现为女性的患者，但在那些仅表现为肾病、病理类型为局灶节段硬化性肾小球肾炎（FSGS）、核型为46XX的女性患者中也发现有WT1突变。因此WT1突变也可能是孤立性肾病、病理为FSGS、核型为46XX女性患者的病因。对那些表现为特发性激素抵抗性肾病综合征且进展至肾衰竭的患者，应该系统分析WT1内含子突变情况以了解其精确发病率。

5、WAGR综合征（WAGR syndrome）

表现为Wilms瘤（Wilms tumor，W）、虹膜缺如（aniridia，A）、生殖道畸形（genital anomalies，G）和智力发育落后（mental retardation，R）。

6、Pierson综合征（Pierson syndrome）

一种新的遗传性疾病包括先天性肾病综合和明显的眼部异常，临床以小瞳孔、晶状体形状异常和白内障为主要特征，通常快速进展至肾衰竭。另外，如果患者能活过婴儿期，常会出现失明和严重的神经系统缺陷。

7、Galloway-Mowat综合征（Galloway Mowat syndrome，GMS）

表现为肾病合并中枢神经系统异常，包括小头畸形、心理运动发育迟缓和脑畸形，其他肾外病变包括食管裂孔疝、矮小和膈肌缺陷等也有报道。肾病综合征通常在出后几个月（0~30个月）时出现。本综合征是一个常染色体隐性遗传性疾病，但确切基因尚不清楚。因为足细胞和神经细胞很相似，分享许多共同的结构蛋白，因此遗传性综合征同时影响肾和中枢神经系统并不奇怪。

以上各综合征，除了自身特征性表现外，常有肾病综合征的多种并发症。如因免疫力低下易并发各种感染、高凝状态易发生血栓、甲状腺功能低下、缺铁性贫血、维生素D不足等。

（二）继发性先天性肾病综合征

继发性先天性肾病综合征除了肾病的临床表现外，还常伴有一些特有原发疾病的临床紊乱症状，实验室检查可有一些原发疾病的实验室检查特点如梅毒、弓形体、风疹病毒、巨细胞病毒、肝炎病毒抗体等相关阳性。

二、诊断和鉴别诊断

在重度先天性肾病综合征，新生期即可有全身性水肿，尿蛋白>20 g/L，血清白蛋白<10 g/L。尿蛋白定量随病因不同变化很大，在最初几个星期临床体征可以不明显。尿时常可见少量红细胞和白细胞。血清肌酐和尿素水平变异很大。NPHS1患儿肾功能在最初几个月内保持正常，但在其他病症很快发展至肾衰竭。血压可因低蛋白血症而降低或因已存在肾衰竭而升高。大胎盘（即胎盘重量超过体重25%）常提示NPHS1，但在其他先天性肾病综合征也可见到。超声肾脏大小正常或增大，肾皮质回声增强。寻找肾外畸形很重要，常可以提示病因诊断，包括生殖系统异常（WT1）、眼部缺陷（LAMB2）和神经系统异常（Galloway- Mowat）。心脏常可见心室肥厚但没有结构缺陷。阳性家族史支持原发性先天性肾病综合征的诊断。根据不同临床特征进行相关基因突变分析可以进行基因诊断[3]。

继发性先天性肾病综合征常见其原发病临床特点和实验室检查，可与原发性先天性肾病综合征鉴别。

三、治疗

对于继发性先天性肾病综合征，主要为针对其原发病治疗。

与其他大多数小儿肾病相反，激素或免疫控制药治疗不能使原发性先天性肾病综合征缓解。生后第1个月治疗的目标为控制水肿和可能的尿毒症，防止和治疗并发症如感染和血栓形成，提供最佳的营养使得患儿尽可能的正常生长和发育。对于大多数原发性先天性肾病综合征患儿，肾移植是唯一有效的治疗[4,5]。

（一）白蛋白输注

尿蛋白的丢失量对于治疗决策的制定是很重要的。重度、持续的蛋白尿（10~100 g/L）将不可避免地导致威胁生命的水肿、蛋白营养不良、生长减慢和继发性并发症。对于这些患儿，静脉白蛋白输注是必须的。对于NPHS1患儿，推荐经中心静脉给予20%的白蛋白同时弹丸式给予一剂呋塞米（0.5 mg/kg），白蛋白替代治疗最初分3次、每次2h输注（每次输注开始量为1~5 ml/kg），几个星期后改为1次6h夜间输注（最大可至15~20 ml/kg；3~4 g/kg）。这种输注疗法只能暂时纠正低蛋白血症，使水肿获得明显改善。

（二）药物

对于一些先天性肾病综合征患儿，应用血管紧张素转换酶抑制药和吲哚美辛能减少尿蛋白排泄。那些有严重NPHS1或NPHS2突变（如无义突变、缺失突变和错义突变）抑制nephrin和podocin的表达的患儿，对这些治疗无反应。对于其他的患儿,抗尿蛋白治疗值得尝试。

因为蛋白的丢失，肾病综合征患儿血清甲状腺素结合球蛋白和甲状腺素常较低。促甲状腺素TSH最初可以正常但在发病几个月后常会升高，因此在先天性肾病综合征患儿，推荐给予甲状腺素替代治疗。开始剂量为6.25~12.5μg/d，根据TSH水平调整。尿蛋白丢失导致血浆凝血因子水平失平衡，处于高凝状态和血栓形成的危险。因此，推荐阿司匹林和双嘧达莫治疗。生后3~4周开始华法林治疗已成功用于芬兰型先天性肾病综合征。手术或血管操作前，停用华法林，并给予抗凝血酶Ⅲ（50 U/kg）。

由于丙种球蛋白和补体因子从尿中的丢失，以及各种操作的应用，肾病患儿易继发细菌感染。有学推荐预防性使用抗生素，但现有临床经验证实无明显好处且能导致耐药菌株的产生。同样，预防性使用免疫球蛋白也不能减少细菌感染的发生。但是，当高度怀疑有败血症时，即使症状不明显，也建议积极静脉应用抗生素，而且抗菌谱最好覆盖常见院内感染菌株，以获得较好的治疗效果。

（三）营养

重症先天性肾病的婴儿常规给予高热量[130 kcal/（kg·d）]和高蛋白[3~4 g/（kg·d）]饮食。首选母乳和配方奶，不足的蛋白部分给予以酪蛋白为主的蛋白制品。给予葡萄糖聚合物以增加能量的摄取，油菜籽和葵花籽混合油以平衡脂质水平。维生素400 U/d，当甲状旁腺激素水平升高时改为α骨化二醇。根据同龄健康儿童推荐饮食标准给予多种维生素制剂。补充镁（50 mg/d）和钙（500~1000 mg/d）以保持正常血清水平。每日液体入量100~130 ml/kg，大多数患儿需要鼻胃管以保证能量摄入。

（四）肾切除

目前有3种方案。第1种为常规采用单侧肾切除以减少尿蛋白丢失，这也许能减少白蛋白的输注频率和有助于日常治疗，进而延缓肾移植的时间。第2种为早期进行双肾切除、开始每日透析治疗，避免肾病综合征的相关并发症。第3种方法是早期进行肾切除，同时进行腹膜内肾移植。

（五）肾移植

对于大多数先天性肾病综合征患儿肾移植是确定的治疗。通常患儿于1~2岁时接受成人大小的肾移植，同年龄大的受者相比，手术难度和血栓形成及输尿管并发症的危险性增大。术后，必须给予受者充足的水化（3000 ml/m2）以维持适度的主动脉和肾动脉血流，避免低血流量状态造成移植肾损害。应用免疫抑制药，一方面预防免疫排斥，另一方面也要避免其相关副作用，两者需要很好地平衡。移植肾后再发肾病综合征的可能很罕见，再发者应用环磷酰胺和血浆置换治疗常可以获得缓解。

四、预后

原发性肾病综合征预后差，大多于1岁内死于并发感染，如能存活至2~3岁常死于尿毒症，故应强调早期诊断，特别是产前诊断。肾移植的效果很好，与其他病因行肾移植者相似，移植后患儿5年生存率为90%以上，移植肾5年存活达80%以上。对于这些患儿，慢性移植肾病也是一个主要问题，当患儿年长以后可能需要进行第二次肾移植[6]。

继发性先天性肾病综合征随着其病因的不同而有着不同的预后，如感染所致者，采用强有力的抗感染治疗，病情常明显好转，不出现不可逆性的肾损害。

参考文献

[1] AbuMaziad AS, et al. J Perinatol. 2021;41(12): 2704-2712.

[2] Jackson LW, et al. Neonatal Netw. 2007;26(1):47-55.

[3] Boyer O, et al. Nat Rev Nephrol. 2021;17(4):277-289.

[4] Hölttä T, et al. Pediatr Nephrol. 2020;35(10):1985-1990.

[5] Noone DG, et al. Lancet. 2018;392(10141):61-74.

[6] Papez KE, et al. Curr Opin Pediatr. 2004;16(2):165-170.