编者按

代谢紊乱相关肾脏疾病是慢性肾脏病（CKD）的重要组成部分，其发病率随着代谢紊乱的增加而显著上升。近年来，随着对代谢紊乱与肾脏疾病关系的深入研究，心血管-肾脏-代谢（Cardiovascular-Kidney-Metabolic, CKM）综合征的概念被提出，强调代谢紊乱、CKD和心血管疾病（CVD）之间的病理生理关联。本文旨在总结代谢紊乱相关肾脏疾病的危险分层方法，介绍CKM综合征的概念，并探讨当前危险分层工具的关键不足之处。

一、代谢紊乱相关肾脏疾病的背景

CKD是一种全球性的公共卫生问题，影响超过8.4亿人。CKD的进展不仅会导致终末期肾脏病（End-Stage Kidney Disease, ESKD），还会显著增加心血管疾病的发病率和死亡率。代谢紊乱，如肥胖、血脂异常、糖尿病和高血压，是CKD和CVD的共同危险因素。在过去20年中，代谢紊乱导致的疾病负担增加了49.4%。糖尿病肾病已成为许多国家ESKD的主要原因，占美国2021年新发ESKD患者的59.9%。

代谢紊乱相关肾脏疾病的病理变化包括小动脉硬化、肾小管萎缩和间质纤维化。在疾病早期，患者通常无症状，因此定期筛查代谢危险因素（包括肾功能）对于预防和早期发现疾病至关重要。近年来，随着对代谢紊乱相关肾脏疾病的认识不断深入，新的治疗药物不断涌现，包括肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）等。因此，最佳的管理策略需要早期识别高风险个体，并进行个性化管理。

二、代谢紊乱相关肾脏疾病的危险因素

代谢综合征（Metabolic Syndrome, MetS）是一组相关的代谢紊乱，包括腹部肥胖、空腹血糖升高、高密度脂蛋白胆固醇降低、甘油三酯升高和血压升高。MetS及其组成部分已被公认为肾脏疾病的重要危险因素。

肥胖，尤其是腹部肥胖，是其他代谢紊乱的易感因素。肥胖会增加CKD的风险40%。过多的脂肪组织，特别是内脏脂肪组织，会分泌促炎性脂肪因子和氧化产物，导致胰岛素抵抗和多器官损伤。此外，肾脏中异常的脂肪积累（脂肪肾）会导致肾小球和肾小管损伤，进而导致肾功能下降。

胰岛素抵抗是代谢紊乱的核心病理生理机制之一，其特征是高血糖和高胰岛素血症。肾脏是葡萄糖重吸收和清除循环胰岛素的主要器官。长期暴露于高血糖和胰岛素抵抗会导致肾脏炎症和纤维化，最终导致不可逆的肾脏损伤。临床上，糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖和胰岛素水平以及胰岛素抵抗的稳态模型评估（HOMA-IR）常被用作胰岛素抵抗的指标。

血脂异常也是代谢紊乱相关肾脏疾病的重要危险因素。血脂异常主要表现为甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇在肾小球和肾小管细胞中的积累，导致局部炎症、足细胞损伤和肾功能下降。

三、CKM综合征与健康分层模型

CKM综合征是一个新兴的概念，强调代谢紊乱、CKD和CVD之间的病理生理相互作用。CKM综合征被定义为一种系统性疾病，其特征是代谢紊乱、CKD和心血管系统之间的相互作用，导致多器官功能障碍和高心血管不良事件风险。CKM综合征包括有CVD风险的个体和已患有CVD的个体。

为了更好地评估CKM综合征的健康状况，CKM健康分层模型被提出，将CKM健康分为五个阶段，从无CKM风险因素（阶段0）到临床CVD（阶段4）（图1）。该模型强调了早期识别可预防或可改变的风险因素的重要性，并为晚期强化治疗提供了时间窗口，以期望获得最大的净临床效益。

图1. CKM 5个阶段

四、CKD进展的危险评估工具

准确预测CKD进展的风险对于疾病管理至关重要。目前有几种经过验证的CKD进展风险预测工具。

1.肾衰竭风险方程（KFRE）

KFRE用于预测CKD患者（eGFR<60 ml/min/1.73 m2）2年和5年的肾衰竭风险。该方程在全球范围内经过验证，但其主要适用于晚期CKD患者，不适用于早期CKD的进展预测。

2.CKD预后联盟（CKDPC）方程

CKDPC方程是基于超过100万个体的多国协作研究开发的，用于预测2~3年内CKD进展的风险（定义为eGFR下降40%或肾衰竭）。该模型根据糖尿病状态和eGFR水平分层，并纳入了年龄、性别、eGFR、白蛋白尿、收缩压、降压药物使用、心力衰竭和CVD病史、吸烟状态和BMI等因素。CKDPC方程在不同人群中的C统计量范围为0.740~0.774，但其未纳入社会经济因素对模型性能的影响。

3.KidneyIntelX

KidneyIntelX是一种基于人工智能的风险评估工具，结合了三种蛋白质生物标志物（可溶性肿瘤坏死因子受体1和2以及肾脏损伤分子1）和临床变量，用于预测5年内肾功能下降的风险。该工具在糖尿病或糖尿病肾病患者中开发和初步验证，但在实际应用中显示出对优化CKM健康的积极影响。

五、CVD风险评估工具

许多经典的风险评估系统，如Framingham模型、SCORE系统和美国汇总队列方程（PCE），已被广泛用于预测美国和欧洲人群的CVD风险。然而，这些模型未纳入肾功能标志物（如eGFR和白蛋白尿）或社会风险因素。

为了弥补这些不足，美国心脏协会开发了PREVENT方程，用于预测美国成年人30~79岁无已知CVD的10年和30年CVD风险。该模型基于年龄、传统危险因素（吸烟状态、收缩压、胆固醇、降压或他汀类药物使用、糖尿病）和eGFR。此外，还开发了额外的方程来预测CVD亚型（动脉粥样硬化性CVD和心力衰竭）的风险，并包括可选的预测因子（尿白蛋白/肌酐比值和HbA1c）和社会剥夺指数。PREVENT方程在外部验证中的C统计量分别为0.794（女性）和0.757（男性）。

六、多模态风险预测模型

近年来，随着多组学技术的发展，许多生物标志物被发现与肾脏损伤和CKD进展相关。例如，尿液中α1-酸性糖蛋白是肥胖儿童早期肾小球损伤的生物标志物，而podocin（NPHS2）与肥胖相关肾小球病的进展相关。此外，肾脏代谢成像技术（如磁共振成像）为评估肾脏脂肪浸润提供了无创方法。

将多模态成分（如基因变异、表观遗传标志物、组学研究衍生的生物标志物和影像学特征）纳入风险预测模型，可以进一步提高模型的准确性。然而，目前仍缺乏成熟的多模态风险分层工具，这些工具在一般临床环境中经过严格验证且易于应用。尽管如此，将动态变化的多组学分子特征与电子健康记录、可穿戴设备数据相结合，是推进精准医学的关键一步。

七、当前危险分层工具的关键不足

理想的CKD风险预测模型或危险分层策略对于CKD的个性化预防和管理至关重要。理想的模型应具备以下特点：（1）提供绝对风险而非相对风险；（2）具有足够的区分能力，并在不同人群中经过严格验证和良好校准；（3）可解释性强，能够对个体中每个危险因素的重要性进行推断；（4）反映预防或治疗干预的效果；（5）易于在一般临床环境中应用。

CKDPC方程和PREVENT方程在许多方面具备上述特点，但在某些方面仍存在不足。首先，这些方程主要在发达国家的队列中开发和验证，其在其他人群（尤其是发展中国家）中的适用性需要进一步验证和校准。其次，这些方程主要关注易于评估的可改变危险因素，但其区分能力有限（C统计量小于0.8）。当需要更准确的风险估计时，需要新的生物标志物和更复杂的模型。随着手机和互联网的普及，模型复杂性与预测精度之间的权衡应倾向于后者。第三，这些方程未反映CKD管理中的重要肾脏保护干预措施（如RASi和SGLT2i的使用）。将干预措施纳入风险模型可能有助于医生选择最佳干预策略并提高患者的依从性。

八、结论

在一般临床环境中，可以通过结合CKM健康分层模型、CKDPC方程和PREVENT方程来评估代谢紊乱相关肾脏疾病的CKM健康和相关风险。随着危险因素和治疗的变化，动态监测风险对于早期识别高风险个体和定期评估治疗效果至关重要。未来需要开发更高效的风险预测工具，可能需要纳入多模态数据，以更准确、更早地识别高风险个体，并更好地进行疾病个性化管理。同时，将这些风险分层模型纳入电子健康管理系统将极大地促进这些工具的应用。

参考文献：Xu X, et al. Kidney Int.2025 Jun; 107(6): 1002-1010.