编者按

草酸盐肾病（oxalate nephropathy，ON）是指由于高草酸尿症，进而引起血尿、结石、肾脏钙化，甚至出现肾衰竭的一种肾脏疾病。高草酸尿症与高钙尿症有一定联系，是儿童期反复血尿的重要原因之一。高草酸尿症主要分为原发性高草酸尿症（primary hyperoxaluria，PH）和继发性高草酸尿症（secondary hyperoxaluria，SH）两大类[1]。

一、临床特征

PH最常见的症状是肾结石，大约90%的患者在诊断时存在肾结石，有血尿、腹痛或反复泌尿道感染的患者通过超声即可轻易发现。PH可发生于任何年龄，从刚出生的小婴儿到60岁均可发生，其发病年龄中位数为5.5岁。20%~50%患者在诊断时慢性肾脏病已经开始进展甚至进入ESKD，发生ESKD的中位年龄为24岁。大约10%患者在肾移植后疾病复发才被诊断为PH。因此，任何出现草酸钙结石、进展性肾钙化或不明原因的肾衰竭，都应考虑PH。PH患者如不经治疗，肾功能将会下降，当GFR下降至30~45mL/（min·1.73 m²）时，将会出现系统性草酸盐沉积症，主要累及肾脏、血管和骨骼，也可累及关节、视网膜、皮肤、骨髓、心脏及中枢神经系统，从而导致严重的多系统疾病甚至死亡。

目前PH分为1型、2型、3型，临床上以1型最为常见，约占80%。PH1是临床上最严重的一种亚型，超过50%的患者进展至ESKD，发病年龄通常较早，同时有其他系统的累及，这些患儿通常有发育落后、贫血、代谢性酸中毒及肾钙化等临床表现。PH2症状较PH1轻，但依据发病年龄，这两种亚型很难区分，在一些病例中，PH2最初被认为是PH1。PH3在PH的三种类型中病情是最轻的，PH3一般仅仅表现为高草酸尿，而肾钙质沉着症、慢性肾衰竭及系统性草酸沉积症较少见，但PH3患者往往早期即出现难以控制的症状性结石[2]。

二、实验室检查

01、尿草酸测定

24小时尿草酸测定是诊断PH的首选方法和基本条件。一般来说，诊断PH时，按照体表面积娇正的24小时尿草酸定量，至少2次超过正常值的上限[<0.45mmol/（1.73m²·24h）]。如果尿草酸测定>0.5mmol/（1.73m²·24h）应行进一步检查，当然同时要排除继发性/肠源性的高草酸尿，典型PH1尿草酸测定应>1mmol/（1.73m²·24h）。年龄较小留取24小时尿困难的儿童，随机尿尿草酸/肌酐的测定有一定参考价值，但其与年龄相关，并且波动较大，新生儿及婴儿最高，特别是早产儿，在生后1年内尿草酸/肌酐值迅速下降，成年人相对比较稳定，一般<0.08，可将其作为筛查指标。值得注意的是，PH患者不一定具有高草酸尿，一些肾小球滤过率明显下降的患儿[<30mL/（min·1.73m²）]其尿草酸的排泄量可能是正常的。

02、血草酸

血草酸检测应该在GFR处于30~45mL/（min·1.73m²）时进行，因为在肾功能严重受损前，血草酸水平可保持正常，随着肝脏持续过量地产生草酸，以及肾排泄量的下降，血草酸才会逐渐升高并达到饱和点（30~50μmol/L），并开始出现其他系统的草酸沉积症。因此，一旦血草酸水平大于50μmol/L时，提示PH可能，当然需要排除其他可引起血草酸增高的肾脏疾病，应结合其他临床表现注意鉴别。

03、其他尿代谢物

尿羟基乙酸、尿L-甘油酸对于诊断PH有一定辅助作用，但不具有特异性。尿羟基乙酸升高是PH1的特点之一，但PH3尿羟基乙酸也可升高。约66%的PH1患者有高草酸尿和高羟基乙酸尿，但是约25%PH1尿羟基乙酸正常。因此，对有高草酸尿的患者，同时存在高羟基乙酸尿可提示但并不能确诊PH1。尿L-甘油酸增高则需怀疑PH2，但其在PH2患者中并不一定升高。

04、酶学标准

肝组织AGT及GRHPR的活性测定对PH的诊断和分型具有一定意义。但肝穿刺作为创伤性检查及基因检测技术的成熟，目前基因检测已经基本取代了肝组织酶学检查。但对于具有典型PH临床表现，而基因检测不能诊断的患者，可行肝活检来检测肝细胞AGT及GRHPR的活性以明确诊断。

05、基因检测

基因检测对PH有诊断意义，如考虑PH者均应行基因检测。由于PH1的发病率最高，在临床没有明确的诊断依据时，基因检测可优先考虑AGXT基因检测。如果没有找到PH1基因突变位点，再考虑PH2和PH3基因突变可能。基因检测应考虑种族和地域等相关因素，也可利用基因芯片进行筛查。

三、诊断与鉴别诊断

该病的诊断主要依据患儿的临床症状（血尿、肾钙质沉着、频发肾结石等），同时结合24小时尿草酸、尿羟基乙酸及其他代谢物测定、结石成分分析、骨活检等，如有条件，可行肝组织AGT活性测定，基因检测应作为明确病因及分析的重要依据。由于该病在起病初期，仅出现血尿、钙结晶等，需与高钙尿症、Dent病、孤立性血尿等疾病相鉴别[3]。

四、治疗

草酸盐肾病，特别是由PH1引起的患者，由于预后极差，宜早诊断、早治疗。早期发现并长期保护性治疗可明显改善PH的预后并延缓ESKD进程。治疗原则为减少草酸合成、降低尿草酸浓度、减轻肾脏钙化和间质纤维化、延缓ESKD 进展并防止其他器官的累及。同时应预防滥用药物[4,5]。

01、饮食

一般来说，只有不到5%的草酸来源于肠道，低草酸饮食对PH患儿所起作用十分有限，因此并不特别推荐。但是肠道内的低浓度草酸可以形成浓度依赖转运，故应避免过多摄入维生素C（草酸的前体）和维生素D（增加钙的排泄）。02支持治疗

疾病早期，对症支持治疗可以保护肾功能并预防肾结石形成。足量水化和口服枸橼酸（碱化尿液）对草酸钙的溶解及抑制肾结晶的形成具有重要作用。

（1）水化治疗：研究表明，大量液体的摄入[2~3 L/（m²·24h）]可防止草酸钙过饱和并预防结石形成，该方法被证实无论对于何种基因型的PH均是有效的。对婴幼儿，可以尝试鼻胃管或胃造口术来增加饮水量以达到稀释尿液的作用。当出现液体丢失时（呕吐、腹泻、发热等）需注意补充足够的液体，必要时可静脉输液。

（2）碱化尿液：口服枸橼酸钾0.1~0.15mg/（kg·d），维持尿pH在6.2~6.8，可以抑制结石形成。对于已经出现肾功能损害的患儿，为避免高钾可以换用枸橼酸钠。充足的尿柠檬酸盐水平（最佳为250~300mg/L或每日总量500~600mg）有助于防止草酸钙晶体聚集成结石。口服正磷酸盐与吡哆醇（维生素B6）也被证明有助于减少草酸钙结石的形成。

（3）维生素B6：吡哆醇/维生素B6是AGT的辅助因子，可以降低因AGT缺乏所导致的草酸合成，对30%的PH1患者有效，特别是基因型为Gly170Arg和Phe152Ile的PH1患者，也有报道称Ile244Thr基因型患者对维生素B6治疗敏感。推荐起始剂量为5mg/（kg·d），逐渐增加剂量至20mg/（kg·d），疗程至少3个月。足疗程维生素B6治疗的疗效已被认可，可减少部分患者30%尿草酸量，称为维生素B6治疗敏感。如果使用维生素B6治疗3个月后尿草酸量没有下降，则认为无效，应停止使用。维生素B6治疗敏感的患者在肾移植后应该继续使用维生素B6治疗以减少草酸的肾负荷。

（4）其他：口服钙可能结合肠内的草酸，每顿饮食补充钙300mg，在不影响钙排泄的情况下可以降低尿草酸钙、磷；噻嗪类利尿剂能刺激远曲肾小管对尿钙的重吸收，减少尿钙排泄，抑制结石形成。

03、透析

RRT并不能清除体内过量产生的草酸，标准维持性血液透析（hemodialysis，HD）、腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）甚至两者联合也不能完全清除草酸。目前RRT只能尽可能更充分地清除血草酸和预防系统性草酸盐沉积的发生。儿童PH患者透析的目的是清除草酸及其他毒素，等待合适时机进行肝移植或肝肾联合移植。在器官移植前，理想的透析模式是每日短时间高通量透析并联合夜间PD，理想目标是将透析前血草酸水平控制在30~45μmol/L以下。

04、器官移植

由于透析并不能有效快速地清除草酸以预防系统性草酸沉积症的发生，因此，器官移植是PH患者尤其是PH1患者疾病终末期唯一治疗方法。

（1）单独肾移植（kidney transplantation alone，KTA）：欧洲透析和移植注册系统显示PH患者移植肾存活率只有17%~23%，因此 KTA不作为首选，多被肝肾联合移植所取代。KTA仅适用于对维生素B6治疗敏感且在治疗期间尿草酸排泄在正常或接近正常范围内的患者。

（2）肝肾联合移植（liver and kidney transplantation，LKT）：LKT可以预防PH在移植肾复发，从根本上解决主体代谢功能缺陷的问题，减少肝脏草酸合成，同时又可使组织中沉积的草酸钙溶解、析出，并经移植肾排出，进而逆转系统性草酸盐沉积症状。LKT又包括两种方式，即同期肝肾移植和序贯肝肾移植（先肝移植后肾移植）。PH患者接受LKT的存活率要明显高于KTA。 

05、基因治疗

以依赖型腺病毒载体（helper-dependent adenoviral vector，HDAV）在肝脏导向的PH1基因治疗使AGT缺陷小鼠高草酸尿显著减少。CRISPR-Cas9技术也有应用于PH的基础试验中。

由于 PH发病机制的明确，目前有很多治疗方法尚在研究中，如针对继发性PH的草酸盐消化酶制剂等，但可行可靠的治疗方法仍有待科学的进步。

参考文献

[1] Demoulin N, Aydin S, Gillion V, Morelle J, Jadoul M. Pathophysiology and Management of Hyperoxaluria and Oxalate Nephropathy: A Review. Am J Kidney Dis. 2022 May;79(5):717-727. 

[2] Xie X, Zhang X. Primary Hyperoxaluria. N Engl J Med. 2022 Mar 10;386(10):976. 

[3] Jiang D, Geng H. Primary Hyperoxaluria. N Engl J Med. 2017 Apr 13;376(15):e33. 

[4] Groothoff JW, Metry E, Deesker L, Garrelfs S, Acquaviva C, Almardini R, Beck BB, Boyer O, Cerkauskiene R, Ferraro PM, Groen LA, Gupta A, Knebelmann B, Mandrile G, Moochhala SS, Prytula A, Putnik J, Rumsby G, Soliman NA, Somani B, Bacchetta J. Clinical practice recommendations for primary hyperoxaluria: an?expert consensus statement from ERKNet and OxalEurope. Nat Rev Nephrol. 2023 Mar;19(3):194-211. 

[5] Shee K, Stoller ML. Perspectives in primary hyperoxaluria - historical, current and future clinical interventions. Nat Rev Urol. 2022 Mar;19(3):137-146.