引言：糖尿病肾病（DKD）是全球终末期肾病（ESKD）的首要病因，其病理机制复杂，涉及肾小球硬化、肾小管萎缩及间质纤维化等多重结构性损伤。传统评估指标如估算肾小球滤过率（eGFR）和尿白蛋白/肌酐比值（UACR）主要反映肾小球功能，无法充分揭示肾小管间质病变程度，而后者与DKD进展的关联更为密切。因此，寻找无创性尿液生物标志物以早期识别高风险患者，成为当前研究的重要方向。2025年《美国肾脏病学会临床杂志》（CJASN）发表的一项研究，通过分析慢性肾功能不全队列（CRIC）中糖尿病患者的尿液生物标志物，揭示了肾小管损伤与再生标志物对DKD进展的独立预测价值。

研究设计

该研究采用病例队列设计（case-cohort design），纳入CRIC研究中1315例合并糖尿病的慢性肾病（eGFR<60 ml/min/1.73 m²）患者。随机抽取599例作为子队列，并额外纳入299例发生CKD进展（eGFR下降≥40%或进展至ESKD）的病例，最终分析样本为898例。中位随访7.35年，检测尿液中五种生物标志物：肾损伤分子-1（KIM-1，近端小管损伤）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1，炎症反应）、α1-微球蛋白（α1-M，小管重吸收功能）、表皮生长因子（EGF，小管再生能力）及尿调节素（UMOD，远端小管功能）。所有标志物以尿肌酐校正后分析。

主要发现

1. 肾小管损伤标志物与DKD进展的关联

调整混杂因素后，尿液KIM-1每升高2倍，CKD进展风险增加16%（HR=1.16, 95%CI 1.05~1.29），其最高四分位组风险较最低组升高71%（HR=1.71）。类似地，MCP-1最高四分位组风险增加65%（HR=1.65）。两者均提示肾小管损伤与炎症反应是DKD进展的关键驱动因素。

2. 肾小管再生标志物的保护作用

EGF水平每升高2倍，CKD进展风险降低19%（HR=0.81, 95%CI：0.71~0.93），其最高四分位组风险降低43%（HR=0.57）。EGF作为小管修复能力的标志物，可能通过促进细胞再生抵消损伤效应。而UMOD虽与eGFR呈正相关，但完全调整后未显示独立预测价值，提示其可能仅为功能状态的被动标志。

3. 标志物的互补性与临床模型优化

联合模型显示，KIM-1与EGF的预测价值独立于传统因素（eGFR、UACR）。将两者纳入包含年龄、性别、eGFR及UACR的四变量肾衰风险方程（KFRE）后，模型区分度从C统计值0.79提升至0.80，表明其可轻微改善风险分层。

讨论

KIM-1在损伤的近端小管细胞中表达上调，通过介导脂肪酸摄取加剧纤维化；MCP-1则通过招募巨噬细胞放大炎症反应。两者共同反映小管间质损伤的活跃程度。EGF作为肾小管修复的关键因子，EGF通过激活EGFR通路促进细胞增殖，其尿液水平降低可能预示再生能力下降。

这些标志物可通过常规尿液检测获取，尤其适用于需长期监测的糖尿病患者。例如，SGLT2抑制剂已被证实可降低KIM-1并升高EGF，提示其肾脏保护机制可能与小管保护相关。

然而，该研究存在一定的局限性：（1）无法排除残余混杂，且尿液样本采集与事件间隔较长（中位369.5天）；（2）结论仅适用于合并中重度CKD的糖尿病患者；（3）部分标志物（如a1-M）可能受UACR干扰，需结合其他指标综合评估。

未来需临床试验验证以KIM-1/MCP-1为靶点的抗炎或抗纤维化疗效，以及EGF通路激动剂的再生潜力，同时探索标志物水平变化与治疗反应的关联，以实现个体化干预。另外，在非糖尿病CKD或早期DKD中验证这些标志物的普适性也是未来研究方向。

结论

该研究证实，尿液KIM-1、MCP-1及EGF可作为糖尿病肾病进展的独立预测因子，分别反映小管损伤、炎症及再生能力。其无创检测特性为临床提供了超越传统指标的风险评估工具，有望优化高危患者的早期识别与干预策略。

参考文献：Schrauben SJ, et al. CJASN. 2025; 1-10.