编者按：原发性干燥综合征（pSS）患者肾脏损伤的发生率为0.8%~12.3%，其中肾小球受累的病例占19.1%至48.5%。与pSS相关的最常见肾小球病变为膜增生性肾小球肾炎（MPGN）和膜性肾病。在pSS中，MPGN主要继发于冷球蛋白血症，并归类为免疫复合物介导的MPGN。

原发性MPGN中，系膜和毛细血管增生表现为弥漫性、球形改变；而继发性MPGN的病变以局灶性和节段性为主。继发性MPGN（如Ⅳ型狼疮性肾炎）在Ⅳ型节段性和Ⅳ型全球性病变中可能表现为非弥漫性MPGN样改变。目前尚无关于pSS继发的冷球蛋白血症性肾小球肾炎（GN）中存在局灶性（非弥漫性）MPGN的报道。中国人民解放军总医院第一医学中心Zhi-Yu Duan等在Front Immunol. 上报道了一例pSS合并冷球蛋白血症并导致冷球蛋白血症性GN的病例。

该患者光镜下66.7%的肾小球可见MPGN样病变，25%的肾小球可见系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）样病变；电镜证实为MsPGN，最终诊断为MPGN。本病例为临床中类似冷球蛋白血症性GN所致的非典型MPGN样病变（尤其是光镜与电镜诊断不一致的病例）提供了病理诊断依据和诊疗思路。

一、病例介绍

患者女性，52岁，患有原发性干燥综合征（pSS）2年，既往无肾脏受累病史。2022年7月出现咳嗽、咳痰，体温38.5°C，同时伴有眼睑水肿和高血压（血压182/100 mmHg）。当地医院胸部计算机断层扫描显示双肺多发斑片状实变影。实验室检查结果：血清肌酐94.2 μmol/L，血清白蛋白 34.2 g/L；抗核抗体（ANA）滴度1:320，补体C3为0.468 g/L，补体C4为0.0107 g/L，类风湿因子（RF）678 IU/ml；抗双链DNA（dsDNA）抗体和抗平滑肌（SM）抗体均为阴性；B型脑钠肽＞35 000 pg/ml；尿常规示蛋白尿（2+）、血尿（2+）。

患者在当地医院接受治疗，包括抗感染治疗、茴三硫及羟氯喹，但1周内出现全身水肿加重、尿量减少、体重增加10 kg，并进展为夜间胸闷和端坐呼吸，随后转入作者医院住院治疗。入院时，患者体温38.4°C，呈半卧位，双肺听诊可闻及明显湿啰音。

实验室检查：白细胞计数15.15×109/L，中性粒细胞百分比89.4%，血红蛋白98 g/L；血清白蛋白22.1 g/L，血清肌酐升至327.3 μmol/L（表1）；C反应蛋白152.11 mg/L，降钙素原0.403 ng/ml，血沉38 mm/h。

表1. 实验室数据

进一步免疫学检查：ANA滴度1:80，抗SSA/52KD阳性（3+），补体C30.6 g/L，补体C40.01 g/L，免疫球蛋白G（IgG）3.67 g/L，RF33.8 IU/ml；直接抗人球蛋白试验（Coombs试验）阴性；抗dsDNA、抗SM、抗SSA/60KD、抗SSB、抗核糖体、抗U1RNP、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）及抗肾小球基底膜（抗GBM）抗体均为阴性。血免疫固定电泳可见单克隆IgMκ型。尿沉渣镜检：红细胞30~40个/高倍视野，40%呈多形性（以环形为主）。24小时尿蛋白定量7.72~9.78 g。胸部计算机断层扫描显示双肺肺炎伴气道扩张不全。乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒抗体、人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体、严重急性呼吸综合征冠状病毒2核酸、甲型及乙型流感病毒抗体、肺炎支原体抗体检测均为阴性。经抗感染治疗后，患者3天内尿量逐渐增多，水肿消退，体温恢复正常。

2022年8月行肾活检，共见12个肾小球，其中1个肾小球硬化（图1）。其余肾小球可见中至重度弥漫性系膜细胞及基质增生；8个肾小球呈结节分叶状改变，节段毛细血管内细胞增多伴少量中性粒细胞浸润；8个肾小球（66.7%）可见弥漫性基底膜增厚伴双轨征；3个肾小球（25%）仅见轻度系膜细胞及基质增生，无结节分叶状改变；1个肾小球血管袢可见过碘酸-雪夫（PAS）染色强阳性的微血栓。肾小管上皮细胞可见空泡及颗粒变性，伴多灶性淋巴细胞、单核细胞浸润。小动脉内膜可见黏液变性及节段性纤维素样坏死，管腔狭窄、闭塞。免疫荧光：IgM（3+）、IgG（1+）、C3（3+）、C1q（2+）、κ链（3+）、λ链（1+），IgA阴性；阳性免疫反应物主要分布于系膜区，沿毛细血管袢呈颗粒状沉积。光镜所见符合免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎（MPGN）。免疫组织化学：肾小球内CD68强阳性（图1K）。电镜：轻至中度系膜细胞及基质增生，节段性内皮细胞增生，系膜区及节段内皮下可见块状电子致密物沉积；毛细血管袢内可见无明确亚结构的冷球蛋白沉积；多数基底膜疏松层轻度增宽，足突部分融合。电镜所见提示系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）伴内皮细胞损伤。结合光镜及电镜结果，诊断为膜增生性肾小球肾炎。冷球蛋白检测示Ⅱ型冷球蛋白阳性，伴多克隆IgG-λ、IgG-κ及单克隆IgM-κ。患者接受环磷酰胺联合甲泼尼龙治疗，环磷酰胺累计总剂量为12 g。

2024年12月随访时，冷球蛋白检测阴性；血清肌酐82.1 μmol/L，补体C31.04 g/L，补体C40.107 g/L，IgG10.6 g/L；RF＜10 IU/ml；24小时尿蛋白定量0.055 g。

图1. 肾活检组织病理学检查。（A）过碘酸-雪夫（PAS）染色图1显示系膜细胞及基质轻度增生，无系膜插入及双轨征（×400）。（B）PAS染色图2显示肾小球内系膜细胞及基质弥漫性增生，伴系膜插入及双轨征形成，肾小球呈分叶状外观，毛细血管袢内可见微血栓（×400）。（C-I）免疫荧光图：（C）IgM（×400），（D）IgG（×400），（E）IgA（×400），（F）C3（×400），（G）C1q（×400），（H）κ轻链（×400），（I）λ轻链（×400）。（J）电镜图显示内皮下有簇状电子致密物沉积，毛细血管袢内可见微血栓形成，密度均匀，无明确亚结构（×15,000）。（K）免疫组织化学图显示肾小球内CD68强阳性（×400）。λ轻链、κ轻链及CD68染色均在石蜡包埋切片上进行。

二、病例讨论

该患者有2年pSS病史，既往无蛋白尿或血尿。2022年7月肺部感染后，抗核抗体（ANA）滴度为1:320，肾活检显示膜增生性肾小球肾炎（MPGN）样病变（若归类为IV型狼疮性肾炎（LN），评分为10分）。补体C3和C4同时降低提示可能存在系统性红斑狼疮（SLE）。影响该患者SLE诊断的关键因素在于其MPGN样病变是否可归类为IV型LN，若不能，则SLE诊断无法成立。患者存在Ⅱ型冷球蛋白血症阳性，而冷球蛋白血症性肾小球肾炎（GN）也可表现为MPGN。冷球蛋白血症可能导致补体C3和C4水平降低。

多项因素不支持SLE诊断：

患者发病后抗双链DNA（dsDNA）、抗平滑肌（SM）及抗核糖体P蛋白持续阴性。这种血清学特征是SLE与pSS的关键鉴别点。

肾脏免疫荧光未呈现“满堂亮”（full house）模式。

电镜未发现上皮下电子致密物沉积，也未观察到管腔网状包涵体。

狼疮性肾炎的免疫荧光通常以IgG为主。而该患者IgM的荧光强度明显强于IgG，这是冷球蛋白血症性GN与狼疮性肾炎的关键鉴别特征。

除口干、眼干症状外，患者无其他SLE临床表现（如白细胞减少、血小板减少、自身免疫性溶血、关节痛、口腔溃疡、皮疹或盘状红斑）。

因此，不支持SLE诊断。病情加重可能由肺部感染诱发，进而加剧冷球蛋白血症并导致冷球蛋白血症性GN。

MPGN是pSS相关的第二常见肾脏疾病。原发性MPGN中，系膜和毛细血管增生表现为弥漫性、球形改变；而继发性MPGN的病变以局灶性和节段性为主。继发性MPGN（如Ⅳ型狼疮性肾炎）可能表现为非弥漫性MPGN样病变。本例中，光镜下超过50%的肾小球显示MPGN样病变，而部分仅表现为轻度系膜细胞和基质增生。光镜与电镜的诊断并不完全一致。在冷球蛋白血症性GN早期，免疫复合物介导的血栓阻塞肾小球毛细血管，且并非所有沉积物都具有明确的亚结构，这是冷球蛋白血症性GN的特征性病理表现。本病例中，肾小球毛细血管袢检测到过PAS染色强阳性的微血栓，电镜也证实毛细血管袢内存在冷球蛋白。此外，肾小球内单核细胞/巨噬细胞浸润是活动性冷球蛋白血症性GN的标志，免疫组织化学显示肾小球内CD68强阳性。免疫荧光分析显示IgM和κ轻链表达占优势，同时伴有IgG、C3、C1q和λ阳性，提示血液中存在单克隆IgMκ。在冷球蛋白血症性GN中，电子致密物沉积更常见于内皮下区和系膜区，而上皮下和膜内沉积较少见。

患者病情加重可能由肺部感染诱发。既往研究表明，肺部感染可显著提高pSS患者的欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动指数评分。此外，感染可升高慢性活动性丙型肝炎患者的Ⅱ型冷球蛋白水平，导致冷球蛋白血症性GN发作。本例患者肺部感染后，类风湿因子（RF）水平显著升高，出现Ⅱ型冷球蛋白血症阳性，并发生急性肾损伤和肾病综合征。肾活检证实了冷球蛋白血症性GN的诊断。抗感染治疗后，RF和尿蛋白水平迅速下降，补体C3、补体C4和血清肌酐恢复正常。感染可能是加剧pSS患者冷球蛋白血症并诱发冷球蛋白血症性GN的关键因素。既往文献也报道过由肺部感染引起的冷球蛋白血症性GN病例。临床医生应对发生感染的pSS患者进行更密切的监测，并尽早给予抗感染治疗。

据作者所知，这是首例报道的继发于pSS的非弥漫性MPGN合并冷球蛋白血症性GN病例。感染可能在加剧冷球蛋白血症和诱发冷球蛋白血症性GN中发挥关键作用。

来源：Front Immunol. 2025 May 26;16:1610017. doi: 10.3389/fimmu.2025.1610017