编者按

糖尿病肾病（DKD）是2型糖尿病（T2DM）最常见且最严重的微血管并发症之一，也是导致终末期肾病和心血管死亡的重要原因。随着全球糖尿病负担的持续加重，DKD的疾病进展模式及其可干预风险因素的识别，已成为临床管理中的关键议题。近期，北京医院内分泌科郭立新教授和潘琦教授团队发表在Journal of Diabetes Research的一项单中心纵向队列研究，系统描绘了T2DM患者尿白蛋白排泄率（AER）和估算肾小球滤过率（eGFR）的5年变化轨迹，并识别出与疾病进展相关的关键风险因素，为DKD的早期预警和精准干预提供了重要临床依据。

研究背景

糖尿病肾病（DKD）以估算肾小球滤过率（eGFR）进行性下降和/或尿白蛋白排泄增加为特征，显著增加终末期肾病和心血管死亡风险。预计到2050年，全球DKD负担可能攀升至9550万例死亡和2570万伤残调整生命年（DALYs）。临床指南通过尿白蛋白排泄和eGFR五期分类来评估疾病严重度，并推荐每年监测以实现早期发现。然而，关于T2DM患者eGFR和尿白蛋白长期变化轨迹的系统性纵向研究仍较为匮乏。

近期，北京医院内分泌科郭立新教授和潘琦教授团队发表的一项研究，旨在通过纵向队列分析，系统评估T2DM成人患者eGFR和尿白蛋白排泄率（AER）的5年演变轨迹，量化肾功能下降和白蛋白尿进展率，并比较“进展者” （eGFR和/或尿AER分期显著进展）与“非进展者”的临床、代谢及生活方式特征。该研究为eGFR和尿AER演变之间的变化提供了关键洞见，并强调了针对性干预的风险因素管理。

研究设计与方法

本纵向观察队列研究纳入了2013年3月至2025年1月在北京医院住院的694例T2DM患者。纳入标准为：确诊T2DM，且至少两次住院。排除标准包括：缺乏基线尿AER或血清肌酐数据，仅检测一次尿AER或肌酐，两次住院间隔<2.5年，非T2DM。最终，421例患者纳入尿AER分析组，487例纳入eGFR分析组。

DKD的诊断依据2024年美国糖尿病协会（ADA）糖尿病诊疗标准。尿AER通过收集8小时夜尿的化学发光免疫分析法测定，白蛋白尿分期标准为：正常白蛋白尿（AER<20 μg/min）、微量白蛋白尿（20~200 μg/min）和大量白蛋白尿（AER>200 μg/min）。eGFR采用慢性肾脏病流行病学协作组（CKD-EPI）公式计算，肾功能损害定义为eGFR<90 ml/(min·1.73 m2)。

研究比较分析了两个队列的基线和随访特征，包括从正常白蛋白尿进展为微量或大量白蛋白尿的患者，以及从正常eGFR[≥90 ml/(min·1.73 m2)]进展至肾功能损害[<90 ml/(min·1.73 m2)]的患者。

研究结果

基线特征与随访变化

研究人群的中位年龄59.0岁（IQR 52.2~67.0），中位糖尿病病程12.0年（IQR 6.0~18.0），女性占37.2%。中位随访时间4.53年（IQR 3.39~6.00）。

与基线相比，随访时患者的年龄更大，体重略有下降，高血压、脂肪肝、冠心病、骨质疏松、脑出血/梗死病史、糖尿病周围神经病变和糖尿病视网膜病变的患病率均更高。

实验室指标方面，随访时心率、收缩压（SBP）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、尿酸和肌酐水平升高，而低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇、甘油三酯、谷草转氨酶（AST）、白蛋白和eGFR水平下降。

白蛋白尿的纵向演变轨迹：进展为主，9.9%患者“升级”

在纳入AER分析的421例患者中，基线时正常白蛋白尿、微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的患病率分别为61.3%、36.6%和2.4%。经过中位4.5年的随访，9.9%（n=48）的患者出现了白蛋白尿分期进展。

Sankey图（图1）显示，基线正常白蛋白尿组，18.5%（n=55）进展为微量白蛋白尿，0.9%（n=3）直接进展为大量白蛋白尿；基线微量白蛋白尿组，27.5%（n=49）回归至正常白蛋白尿，2.2%（n=4）进展为大量白蛋白尿；基线大量白蛋白尿组，66.7%（n=6）回归至微量白蛋白尿，无患者回归至正常白蛋白尿。

总体而言，正常白蛋白尿比例绝对下降1.8%，微量/大量白蛋白尿合计比例上升1.8%。基线白蛋白尿严重度与进展为大量白蛋白尿的风险呈强梯度关系（P<0.001）。

图1. 用Sankey图对421例患者尿AER严重程度的纵向重分类模式进行建模

eGFR的纵向演变轨迹：32.5%患者肾功能恶化

在纳入eGFR分析的487例患者中，基线时G1、G2、G3、G4和G5期的患病率分别为51.4%、37.7%、10.5%、0.5%和0%。随访期间，32.5%（n=137）的患者出现肾功能恶化。

Sankey图（图2）显示，基线G1期组，39.4%进展至G2期，1.8%进展至G3期，1.8%进展至G4期；基线G2期组，7.4%回归至G1期，22.2%进展至G3期，1.2%进展至G4期；基线G3期组，4.4%回归至G1期，15.6%回归至G2期，13.3%进展至G4期，2.2%进展至G5期；基线G4期组，50.0%回归至G3期，50.0%进展至G5期。

总体来看，肾功能受损的患者比例增加，肾功能正常者比例减少。随访时进展为G5期的风险与基线eGFR较低显著相关（P<0.001）。

图2. 用Sankey图对487例患者eGFR严重程度的纵向重分类模式进行建模

疾病进展的相关风险因素解析

研究发现，与维持正常AER者相比，白蛋白尿进展者更可能吸烟、饮酒，基线促甲状腺激素（TSH）水平更高，糖尿病周围神经病变患病率更低，基线腰围更小但随访腰围相对更大（表明腰围增加）。随访时，进展者更可能吸烟，HbA1c水平更低。

与维持正常eGFR者相比，肾功能恶化者更可能为男性、高龄、长糖尿病病程，以及基线尿AER更高。随访时，进展组更可能吸烟和饮酒，随访时间更长，血清白蛋白和AST水平更低。调整性别、年龄、糖尿病病程、随访时间和白蛋白水平后，差异仍然显著。

讨论与临床启示

本研究系统描绘了T2DM患者DKD的进展轨迹，证实了在中位12年糖尿病病程的患者中，白蛋白尿和肾功能损害的患病率随时间推移而上升，疾病进展在队列中占据主导地位。研究结果与UKPDS等研究一致，强调了DKD的进行性本质。

本研究的重要价值在于识别了与DKD不同维度进展相关的可干预风险因素。对于白蛋白尿进展，吸烟、饮酒、中心性肥胖和亚临床甲状腺功能减退（表现为TSH升高）是关键风险因素。机制上，异位脂肪沉积通过促炎细胞因子级联反应和促血栓状态引发内皮功能障碍，使内脏肥胖成为白蛋白尿发病机制的关键介质；甲状腺激素对血管舒张和内皮功能等有调节作用，功能异常可能加剧肾损伤。对于eGFR下降，传统风险因素如男性、高龄和长糖尿病病程的影响更为突出，且基线尿AER水平是强有力的预测因子，这与DCCT/EDIC研究中“减少尿白蛋白可延缓eGFR下降”的结论相呼应。

现行ADA指南推荐所有T2DM患者每年评估尿白蛋白和eGFR，对于诊断为CKD的患者，监测频率应根据疾病阶段增至每年1~4次。鉴于DKD相关风险，本研究结果提示，具有以下特征的T2DM患者应加强对尿白蛋白和eGFR评估：男性、腰围增加、吸烟、饮酒或亚临床甲状腺功能减退。

在治疗策略上，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂（ARB）仍是糖尿病合并高血压患者的一线降压药物。对于处方ACEI、ARB或盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）的患者，建议定期监测血清钾和肌酐。就降糖疗法而言，SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂已被证实具有明确的肾脏保护作用。

本研究的局限性主要有以下几点：首先，使用尿AER评估尿白蛋白水平，而非随机尿白蛋白/肌酐比值（UACR），可能影响结果的外部可比性；其次，单中心住院患者队列，可能存在选择偏倚，未来需多中心研究验证普适性；第三，缺乏药物使用数据（如RAAS抑制剂、SGLT2抑制剂），无法评估治疗对进展轨迹的影响，故观察到的关联不能确立因果关系。

结论

本研究证实了T2DM患者DKD的进行性恶化趋势。疾病进展与多种因素相关，其中吸烟、饮酒、中心性肥胖、基线TSH升高是白蛋白尿进展的可干预风险，而男性、高龄、长病程糖尿病和基线尿AER升高是eGFR下降的主要关联因素。这些发现为临床实践中识别高危患者和实施靶向干预提供了有力证据。

参考文献：Xiuqi Qiao, et al. Longitudinal Trajectories of Albuminuria and eGFR in Type 2 Diabetes Mellitus: Natural Progression of Diabetic Kidney Disease. J Diabetes Res. 2025 Aug 18. DOI: 10.1155/jdr/9269085.