编者按：微小病变肾病（minimal change disease，MCD）又称微小病变性肾小球病（minimal change glomerulopathy），临床多见大量蛋白尿，或少量或无血尿，高度浮肿，伴见血清低蛋白、高脂症状，是成人原发性肾病综合征（NS）的常见病理类型。众所周知，成人MCD的预后并非乐观，仍有部分患者易进展为终末期肾脏病或死亡。MCD对激素敏感但极易复发，反复发作后可能对激素依赖或抵抗，现代医学多采用联合免疫抑制剂治疗，但疗效仍不确切，且不良反应较多，目前仍是临床常见且难治的慢性肾脏病之一。



一、临床资料

男性，50岁。主诉：间断水肿伴尿中泡沫增多10个月余。

现病史：10个月前无明显诱因出现双下肢对称性水肿，伴尿中泡沫增多，尿量无明显变化，就诊于当地医院，尿蛋白+++，尿蛋白定量2.81g/d,ALB 22g/L。肾穿刺活检病理示微小病变肾病，予甲泼尼龙40mg/d静滴3天后开始口服泼尼松60mg/d，2周后尿蛋白转阴。口服足量激素过程中出现过一次尿蛋白反复，后转阴，足量激素约3个月后开始减量，复查尿蛋白持续阴性。2个月余前（激素减量至隔日20mg）患者无诱因再次出现双下肢、颜面部水肿，尿量减少，伴食欲减退、腹胀、乏力。就诊当地医院查：尿蛋白（+++），镜检RBC 0~1/HP，WBC 1~3/HP，生化：ALB 26g/L，SCr 99μmol/L。考虑肾病综合征复发，予甲泼尼龙40mg静滴，约10天后改口服泼尼松龙40mg/d，后减至32mg/d，皮下注射低分子肝素及扩容利尿处理。患者水肿减轻，尿量可至1000ml，出院后一直口服甲泼尼龙32mg/d。1个月前患者再次出现尿量减少，每天400～500ml，水肿加重，24小时尿蛋白定量3.34g，外院予甲泼尼龙40mg/d静滴治疗，并于12天前静滴CTX 0.4g一次，症状无明显改善；8天前患者症状加重，伴间断憋气，查ALB 11g/L，ALT 65IU/L，改为甲泼尼龙32mg/d口服，现为进一步治疗入院。自发病以来，患者血压正常，精神较差，食欲减退、乏力，睡眠可，体重增加9kg。

既往史：平素体健。否认高血压、糖尿病、心脑血管病病史，否认肝炎、结核等传染病病史，否认手术、外伤史。青霉素皮试阳性，庆大霉素过敏。

入院查体：血压110/70mmHg，脉搏88次/分。双肺清，心界不大，心率88次/分，律齐，未闻及杂音。腹平，肝脾肋下未触及，移动性浊音（－），肠鸣音正常。右中指、双足多个足趾甲颜色变白、增厚、变形。双下肢胫前、踝部、足背对称性凹陷性水肿，双侧巴宾斯基征（－）。

初步诊断：肾病综合征；微小病变肾病；慢性肾脏病1期；甲癣？

二、诊断思路和临床诊治经过

患者为中年男性，慢性病程，临床表现为肾病综合征，曾肾穿刺活检病理为微小病变，初次激素治疗反应较好。在激素减量至20mg隔日一次时反复，再次将激素加至足量持续2个月余，症状及尿蛋白无改善，表现为激素抵抗，属于难治性肾病综合征。原因考虑：①肾脏为其他病理类型，如FSGS（TIP型），初次激素治疗也可反应较好，但易复发。复发后再用激素则反应较差。必要时可重复肾活检以明确。②存在并发症：如感染、甲状腺功能减退、血栓栓塞等并发症。患者疑诊指（趾）甲真菌感染；白蛋白较低，但无血栓栓塞症状；应完善甲状腺功能、凝血功能检查。③患者肝功能异常，水肿明显。考虑存在胃肠道水肿，口服激素吸收较差，可静脉滴注甲泼尼龙。④遗传因素：具有某些基因突变的患者对激素反应较差，多见于FSGS患者，但这类患者一般在第一次激素治疗时无明显反应，与该患者不符。

遂改用静脉滴注甲泼尼龙，外用抗真菌药物，继续口服华法林抗凝、辛伐他汀降脂，加强对症支持，适当扩容利尿。密切监测尿量、体重、血肌酐情况，完善相关检查。

入院后检查：尿常规尿蛋白++++，镜检RBC 0~2/HP，WBC 3~6/HP，血常规WBC 8.91x109/L，NE 62.4%，Hb 124g/L，PLT 281x109/L；生化ALB 18.1g/L，SCr 84μmol/L，Glu 5.18 mmo/L，TC 9. 31mmol/L；凝血：PT 31.96秒，INR 2.97，D-二聚体0.14mg/L；ESR 61mm/h；感染筛查阴性；IgG 2.19g/L，IgA、IgM、C3、C4正常。皮科会诊认为患者指（趾）改变为甲真菌病、足癣。我科病理室会诊其外院肾活检标本：免疫荧光示2个肾小球，IgG（-），IgA（-），IgM（++），补体C3（-），补体C1q（-），FRA（-），ALB（-），节段性系膜区颗粒样沉积；HBsAg（-），HBcAg（-）。光镜：25个肾小球，1个缺血性硬化，其余肾小球系膜细胞和基质轻度增生，基底膜空泡变性。肾小管上皮空泡及颗粒变性。肾间质无明显病变。小动脉管壁增厚，符合肾小球微小病变。电镜：肾小球脏层上皮细胞足突广泛融合，基底膜未见病变。符合肾小球微小病变。

治疗经过：激素加量为甲泼尼龙40mg，每日一次静滴，2周后改为口服，加用环磷酰胺50mg，每日2次治疗。同时因水肿严重间断予白蛋白、血浆扩容利尿及降脂、抗凝。3周后尿蛋白（-），尿蛋白定量0.59g/d，病情好转出院。2个月后激素缓慢减量（每2周减甲泼尼龙2mg），3个月后停用环磷酰胺（累积量9g）。当甲泼尼龙减至24mg/d时，肾病综合征再次复发。尿蛋白定量11.16g/d，ALB 14.8g/L，再次入院。入院后给予静脉甲泼尼龙40mg/d、环孢素A 75mg每12小时一次（谷浓度128ng/ml），1个月后患者尿量渐增多，水肿消退，血肌酐80μmol/L，尿蛋白定量0.82g/d，出院。出院后如前激素缓慢减量，并持续服用环孢素A治疗。当甲泼尼龙减至20mg/d时，肾病综合征再次复发。ALB 29g/L，SCr 95μmol/L，尿蛋白定量5.68g/d。激素加量至口服甲泼尼龙40mg/d，加用硫唑嘌呤75mg/d，环孢素逐步减停，肾病综合征缓解后再次缓慢减激素，甲泼尼龙减至24mg/d以后，每月减2mg/d，用近1年的时间将甲泼尼龙减至8mg/d（这是3年来该患者最低激素用量），硫唑嘌呤75mg/d，SCr 90μmol/L，尿蛋白定量0.2～0.5g/d，仍在随访中。

三、讨论

微小病变肾病（MCD）在成人肾病综合征患者中占的比例较小，10%～15%，是成人原发性肾病综合征的常见病理类型，其高复发率与复杂性长期困扰临床工作者[1]。

虽

然目前MCD的发病机制尚未明确，但随着国内外研究的深入，发现本病的主要病因是足细胞损伤、T细胞表达异常使白蛋白从肾小球滤过膜漏出，导致低蛋白血症。白蛋白偏低时，血浆中胶体渗透压随之下降，使水分进入其他组织间隙，形成水肿。目前尚无完整理论解释MCD的病理、生理过程，仍有待后续更深入研究[2,3]。

微小病变肾病的诊断需要靠病理检查才能确定，特别是电镜检查。光镜下一般正常或接近正常，仅部分出现轻度的系膜细胞增生和基质扩张，可发现毛细血管基底膜空泡变性，一部分患者存在肾小管上皮空泡及颗粒变性，小部分有肾间质炎细胞浸润及灶状纤维化及小动脉管壁增厚。免疫荧光阴性或少量IgA、IgM、C3、FRA沉积，据报道有IgA、IgM沉积者可能会出现系膜扩张及激素依赖。电镜检查均有足突弥漫融合，这种现象是可逆的，其发生与蛋白尿有关，不是微小病变所特有的表现。微小病变应注意与轻度系膜增生性肾小球肾炎相鉴别，后者光镜下见弥漫性系膜细胞和基质增生，免疫荧光示IgG、IgM、C3等沉积，电子下可见电子致密物系膜区沉积[4,5]。

对于难治性肾病综合征的定义，大多数肾脏病医师倾向于按照患者对激素的治疗反应进行界定。频繁复发：6个月内≥2次复发或1年内≥3次复发；激素抵抗：足量激素治疗16周仍不缓解（儿童>8周）；激素依赖：激素减量或停用后2周内复发。一般将激素抵抗、激素依赖、频繁复发视为难治性肾病综合征[6]。

对于微小病变肾病难治性肾病综合征，一般需要激素联合另一种免疫抑制剂治疗。但在此之前，应特别注意查找影响患者激素治疗反应的因素，包括：①病理类型：特别应注意是否漏诊局灶节段性肾小球硬化。由于该病变局灶、节段出现，应保证肾穿刺组织有足够肾小球数（>10个），仔细阅片；②有无合并症，如感染、甲状腺功能低下、血栓及栓塞等；③激素的剂型及其他药物对其影响；④激素抵抗的个人体质。本例患者在治疗过程中，在这些方面都受到了足够的关注[7]。

对于频繁复发/激素依赖的微小病变肾病，一般认为激素联合环磷酰胺可以减少复发，环孢素A虽能够增加肾病缓解但对于减少复发作用较小，这两种方案对于本例患者都没有起到防止复发的作用。硫唑嘌呤在儿科微小病变患者中有报道可以减少复发，成人中没有报道，在本例患者中使用有效，激素减到有史以来的最低剂量并且已经1年肾病没有复发。对于激素依赖的微小病变肾病，目前的备选药物还有来氟米特、利妥昔单抗。

参考文献

[1] Vivarelli M, Massella L, Ruggiero B, Emma F. Minimal Change Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2017 Feb 7;12(2):332-345. 

[2] Bărar AA, Pralea IE, Maslyennikov Y, Munteanu R, Berindan-Neagoe I, Pîrlog R, Rusu I, Nuțu A, Rusu CC, Moldovan DT, Potra AR, Tirinescu D, Ticala M, Elec FI, Iuga CA, Kacso IM. Minimal Change Disease: Pathogenetic Insights from Glomerular Proteomics. Int J Mol Sci. 2024 May 21;25(11):5613. 

[3] Roman M, Nowicki M. Detailed Pathophysiology of Minimal Change Disease: Insights into Podocyte Dysfunction, Immune Dysregulation, and Genetic Susceptibility. Int J Mol Sci. 2024 Nov 13;25(22):12174.

[4] Saha TC, Singh H. Minimal change disease: a review. South Med J. 2006 Nov;99(11):1264-70. 

[5]Gomez AC, Gibson KL, Seethapathy H. Minimal Change Disease. Adv Kidney Dis Health. 2024 Jul;31(4):267-274. 

[6] Saito T. [Refractory nephrotic syndrome]. Nihon Rinsho. 2004 Oct;62(10):1794-9. Japanese.

[7] Saito T. [Refractory nephrotic syndrome, perspectives of treatment]. Nihon Naika Gakkai Zasshi. 2011 Mar 10;100(3):679-85. Japanese.