编者按：在2型糖尿病（T2D）的管理中，胰岛β细胞功能的进行性衰退是疾病进展的核心环节。如何有效保护β细胞、延缓其功能衰竭，甚至促进其再生，一直是内分泌代谢领域的研究热点与巨大挑战。近年来，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）不仅在降糖、减重、心血管和肾脏保护等方面展现出卓越疗效，其对β细胞的多重保护作用也日益受到关注。

在中华医学会第二十二次内分泌学学术会议（CSE 2025）上，北京大学第三医院内分泌科洪天配教授以《GLP-1受体激动剂对胰岛β细胞的影响：改善功能还是延缓衰竭？》为题，系统梳理了该领域的最新研究进展。本文基于洪教授的精彩报告，结合基础与临床研究证据，深入探讨GLP-1RA在改善β细胞功能、促进β细胞再生方面的机制与应用潜力，旨在为临床医生提供更深层次的科学视角。

一、从“肠促胰素效应”到GLP-1RA的临床应用

早在1964年，Elrick等人的研究便通过对比口服与静脉输注葡萄糖后胰岛素分泌的差异，首次验证了“肠促胰素效应”的存在——即在相同血糖水平下，口服葡萄糖能诱导更强的胰岛素分泌，提示肠道分泌的激素在调节胰岛功能中扮演关键角色[1]。这一发现为后续肠促胰素的研究奠定了基础。

胰高糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是两种主要的肠促胰素。GLP-1由肠道L细胞分泌，在体内可被二肽基肽酶-4（DPP-4）快速降解，其生物活性形式GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)amide的半衰期仅2.1~2.4分钟[2]。为克服这一局限，一系列GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）相继问世，包括艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽等，通过结构修饰延长半衰期，实现日制剂或周制剂的临床应用[3]。

二、GLP-1RA改善胰岛β细胞功能的临床与机制证据

多项临床研究证实，GLP-1RA能显著改善2型糖尿病（T2D）患者的胰岛β细胞功能。如LEAD-4研究显示，利拉鲁肽治疗可显著升高HOMA-β指数，同时降低胰岛素原/胰岛素比值[4]（图1），提示其不仅增强胰岛素分泌能力，还改善了胰岛素的生物合成与加工成熟过程。

图1. 利拉鲁肽与HOMA-β指数和胰岛素原/胰岛素比值的关系

基础研究进一步揭示了其分子机制。胰岛素的生物合成始于胰岛素原，经激素原转化酶PC1/3和PC2剪切后形成成熟的胰岛素与C肽。PAX6基因突变可导致PC1/3表达减少，进而引起胰岛素原剪切障碍和糖代谢异常[5]。研究证实，利拉鲁肽可通过激活GLP-1受体（GLP-1R），经cAMP-PKA信号通路，上调PC1/3和PC2的表达，促进胰岛素原向成熟胰岛素的转化，从而改善胰岛β细胞功能[6]。

三、GLP-1RA促进胰岛β细胞再生：来自动物实验和机制研究的证据

除改善胰岛β细胞功能外，GLP-1RA是否能促进β细胞再生，是近年来研究的前沿方向。在T2D动物模型中，艾塞那肽已被证实可促进GK大鼠的β细胞再生[7]。

引人注目的是，近年研究发现，胰高糖素受体（GCGR）单抗不仅可通过抑制胰高糖素作用降低血糖，还能显著促进胰岛β细胞再生。GCGR单抗在1型糖尿病（T1D）和T2D小鼠模型中均能增加β细胞总量，并通过胰岛α细胞向β细胞转分化、胰腺内分泌前体细胞（如Ngn3+细胞）分化为新生β细胞等途径而实现β细胞再生[8,9]。机制研究发现，GCGR单抗可显著升高循环中活性GLP-1水平，并促进胰岛α细胞产生GLP-1[10]。更重要的是，这一促再生效应可被GLP-1R拮抗剂及全身性或胰腺特异性敲除GLP1R基因所阻断（图2），证实胰腺旁分泌的GLP-1/GLP-1R信号通路是介导GCGR单抗诱导β细胞再生的关键机制[11]。

图2. GLP-1R参与介导GCGR单抗所致的胰岛β细胞再生

此外，Fam3a通过Nr4a2-Foxa2通路反向调控胰岛α细胞Pcsk1/3（编码PC1/3）表达，使α细胞产生的主要激素从胰高糖素转变为GLP-1（PC2和PC1/3分别介导胰高糖素原剪切为胰高糖素和GLP-1），进一步揭示了GLP-1产生的复杂调控网络[12]。

四、SGLT2抑制剂与肠道菌群：间接激活GLP-1通路的新路径

研究发现，虽然胰岛β细胞不表达SGLT2，但SGLT2抑制剂达格列净却能促进T2D小鼠β细胞再生，其机制可能是通过某种循环因子介导[13]。

进一步研究显示，达格列净可重塑db/db糖尿病小鼠的肠道菌群，并且调节与色氨酸代谢相关的肠道菌群及其代谢物（尤其是L-色氨酸）水平，这些菌群代谢物可促进肠道L细胞分泌GLP-1，形成“肠道菌群–色氨酸代谢–GLP-1”调控轴，激活GLP-1R及其下游信号，从而促进胰岛β细胞再生[14] （图3）。

图3. 肠道菌群-色氨酸代谢-GLP-1轴参与介导达格列净促进胰岛β细胞再生

五、迈向人类胰岛β细胞再生：联合治疗的新策略

尽管动物模型研究提供了有力证据，但人类胰岛β细胞的再生能力相对有限。近年的研究进展为突破这一瓶颈带来新希望。

近期的研究表明，GLP-1RA与DYRK1A（双重特异性酪氨酸调节激酶1A）抑制剂联合使用，可显著促进正常和T2D原代人类胰岛β细胞增殖。在移植人类胰岛的小鼠模型中，该联合治疗可使人类移植物β细胞体积增加3~7倍，显著改善葡萄糖耐量，增加人类胰岛素分泌，且不增加低血糖风险[15,16]。早期干预效果更优，提示治疗时机的重要性。
此外，人类遗传学研究也支持GLP-1/GLP-1R通路的重要性。GLP1R基因变异（rs10305492）与T2D和冠心病风险降低显著相关（图4），且与空腹血糖降低相关，其效应堪比GLP-1RA[17]，进一步佐证了靶向GLP-1R的长期临床价值。

图4. GLP1R基因变异与T2D和冠心病风险降低显著相关

总结 

综合现有证据，GLP-1RA对胰岛β细胞具有多重保护作用：一方面，通过GLP-1R-cAMP-PKA通路促进胰岛素生物合成、胰岛素原剪切加工及成熟胰岛素分泌，从而改善β细胞功能；另一方面，在特定条件下，可通过直接或间接机制（如联合DYRK1A抑制剂、调控肠道菌群等），促进β细胞增殖、α细胞向β细胞转分化及β细胞新生，增加β细胞数量。这些作用共同构成了GLP-1RA延缓β细胞衰竭、甚至实现功能逆转的生物学基础。未来，如何将这些基础研究成果转化为临床可推广应用的再生疗法，将是糖尿病治疗领域的重要方向。

参考文献

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