编者按：阿根廷布宜诺斯艾利斯英国医院Hernán Trimarchi教授是KDIGO指导委员会成员以及KDIGO指南共同作者。在18届国际IgA肾病研讨会（IIgANN 2025）上，他发表了摘要《Moving from the four- to the five-hit hypothesis in IgA nephropathy》（摘要号P-32），系统展示了这一新学说的病理生理学基础，为IgA肾病研究带来新的思考。肾医线特邀Hernán Trimarchi教授就IgA肾病“五重打击学说（five-hit hypothesis）”，深入解读了其中的科学依据、最新证据以及对未来IgA肾病治疗与临床试验的重大启示。

重新思考IgA肾病起点

为何要从“四重打击”走向“五重打击”？

Trimarchi教授指出，长期以来，我们一直在探讨“多重打击学说”，此经典理论包含四个阶段：半乳糖缺失的IgA1（Gd-IgA1）进入循环（第一重打击），形成包含髓系IgAFc受体CD89的IgG-Gd-IgA1免疫复合物（第二重打击），这些循环免疫复合物在系膜沉积（第三重打击），最终引发肾小球炎症伴肾纤维化（第四重打击）。这些靶点构成了过去十年IgA肾病病理研究与新药研发的主轴。

然而，我们必须思考一个问题：IgA肾病的真正起始点在哪里？Trimarchi教授认为，IgA肾病真正的起点并非从Gd-IgA1的产生开始，而是始于更早的“多基因调控阶段”。而目前针对该阶段的靶向治疗方案仍属空白。因此，他提议在经典四重打击之前加入一个更早的阶段——“0打击阶段（step0）”，也可定义为“先于第一重打击的启动阶段”。

这一阶段涉及与遗传、表观遗传和微生物组相关的起源性机制，其长期被忽视，却决定了机体为什么会走向异常IgA1的产生，并可引导我们从疾病发生的最初环节展开病理生理学思考，探索未来在该阶段实施治疗干预的可能性。

“五重打击”中的第一击

遗传、表观遗传与微生物组的交互作用

关于Gd-IgA1的起源，已有研究指出其存在遗传诱因——三种酶的正常作用出现异常：核心-1-β1,3-半乳糖基转移酶（C1GALT1）的基因变异，N-乙酰半乳糖胺基转移酶-2或-14（GALNT2或14）受microRNA let-7b调控的表达抑制，均会导致Gd-IgA1生成。

此外，表观遗传机制也可独立或与遗传因素共同影响这一过程：特定通路可促使IgM向Gd-IgA1的“类型转换”；肠道菌群失调（如黏蛋白降解菌过度增殖）会通过翻译后修饰机制产生黏膜Gd-IgA1，而肠上皮细胞的“逆向转胞吞”作用可将肠腔中的Gd-IgA1转运回循环，进而诱导IgG型抗Gd-IgA1自身抗体的免疫应答。

最后，人防御素（如IgA肾病风险位点α-防御素6）会抑制黏蛋白降解菌（Akkermansia muciniphila）的生长。α-防御素6的基因缺陷可能导致这类细菌增殖，进而增加Gd-IgA1的生成。遗传学数据提示，肠道菌群失调是IgAN患者自身抗原产生的原因之一。

这一被忽视的遗传-表观遗传-环境环节，理应是IgA肾病的治疗靶点——可通过饮食调节、菌群干预，或潜在的遗传/表观遗传调控手段进行干预。该环节应被纳入IgAN多重打击学说的“第一击”。

Trimarchi教授指出，“就现阶段技术可行性而言，表观遗传和微生物组相关因素是最具干预价值的方向”。而遗传因素对应复杂的多基因背景。“未来随着研究的深入，我们或许能够通过调控那些转录异常、无法编码功能性蛋白的基因表达，最终实现对疾病进程的干预甚至根治，尽管目前我们距离这一目标仍有较大差距"。

五重打击学说如何影响未来的治疗药物研发和临床试验

Trimarchi教授指出，“五重打击”模型的提出，将深刻影响未来的IgA肾病治疗布局。

如果表观遗传/微生物组是主因，“我们或许能够通过患者粪便样本检测，明确与疾病相关的表观遗传特征或致病性肠道菌株，那么通过调节肠道菌群，就有可能减少Gd-IgA1的生成，恢复IgA1的正常合成功能”。“但如果疾病的根源在于基因层面，我们就需要先明确哪些基因发生功能异常，再进一步探索基因编辑策略以修正缺陷基因”。

Trimarchi教授强调：“这是一个长期目标，目前尚未进入临床研究阶段，但它为未来的科研方向和临床试验创新开辟了极具潜力的新领域。”

IIgANN 2025之印象

回顾IIgANN 2025上的亮点，Trimarchi教授指出，KDIGO指南的更新内容无疑是其中最重要的部分。新版指南明确了治疗启动时机——例如推荐在蛋白尿水平≥0.5 g/d时启动治疗，同时还阐述了联合治疗方案的新兴应用价值。部分已获批或即将获批的新药，能够作用于疾病进展的关键驱动环节，例如抑制Gd-IgA1的产生、阻止免疫复合物沉积、减轻肾脏炎症反应等。

Trimarchi教授直言：“看到我们在IgA肾病的发病机制研究和临床管理方面取得的突破，我感到既惊喜又鼓舞。”