编者按：

IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，而以肾病综合征（NS）为主要表现的IgAN却相对少见。近年来，多项研究提示，部分NS-IgAN患者可能同时存在微小病变（MCD）的病理机制，即所谓的IgAN-MCD重叠表型。随着抗肾小球裂孔膜蛋白（nephrin）自身抗体的发现，MCD相关的分子标志物逐渐清晰，为识别此类重叠表型并指导个体化免疫治疗提供了新的方向。中日友好医院肾内科杨悦等基于15年单中心回顾性队列，通过临床、病理、超微结构与分子免疫标记的综合分析，阐明了NS-IgAN人群中MCD表型的比例、特征及其对激素反应的预测价值，为优化NS-IgAN治疗策略提供了真实世界证据。近日，该研究结果在Front Immunol.上发表。

一、研究背景：肾病综合征型IgAN的诊断与治疗困境

IgA肾病是全球范围内最常见的原发性肾小球肾炎，在亚洲人群中尤为高发。其诊断依赖于肾活检，临床表现具有高度异质性。肾病综合征，即以大量蛋白尿（>3.5 g/24h）和低白蛋白血症（<30g/L）为特征的表现，在IgAN中相对少见，仅占初诊患者的6.7%~14.7%，但常提示更复杂的病理生理和更棘手的治疗决策。

早在2014年，Herlitz等就观察到少数伴有肾病水平蛋白尿的轻度IgAN患者，其临床病理特征和治疗反应更倾向于IgAN与MCD共存。2021年的KDIGO指南也指出，表现为肾病综合征的IgAN（NS-IgAN）可能具有与MCD相似的足细胞病变特征，并建议对具有MCD样超微结构特征的病例按MCD方案治疗。然而，核心难题始终未解：如何可靠地区分单纯的NS-IgAN与IgAN-MCD重叠状态？这种重叠状态的患病率究竟是多少？又是否存在确切的病理或血清学标志物来确诊？

近年来，针对足细胞特异性蛋白nephrin的自身体抗体被证实是MCD等足细胞病的关键致病介质。研究表明，这些抗体能特异性结合于足细胞裂孔隔膜上的nephrin，破坏其分子结构，导致足突广泛融合，引发大量蛋白尿。更关键的是，通过免疫荧光共定位技术，可以在MCD患者的肾组织中发现点状IgG沉积与nephrin蛋白在空间上精确共定位，这为抗体介导的足细胞损伤提供了直接的形态学证据。这些突破性发现，为本研究探寻NS-IgAN中的MCD样表型提供了坚实的理论依据和强大的技术武器。

二、研究方法：15年数据回顾与分子病理学探索

本研究为一项单中心回顾性队列分析，通过系统筛查确认的1298例原发性IgAN患者，最终纳入67例符合条件的NS-IgAN患者纳入分析。根据初始标准化治疗后的蛋白尿缓解情况，患者被分为三组：①完全缓解（CR）组（n=24）：治疗1个月内24小时尿蛋白定量（24hUTP）<0.3g；②未缓解（NR）组（n=26）：治疗3个月后24hUTP仍>3.5 g；③部分缓解（PR）组（n=17）：缓解情况介于上述两者之间。

应用透射电镜（TEM）分析，重点观察足细胞足突的形态与融合程度。使用激光共聚焦显微镜，通过双重染色检测肾小球内IgG与nephrin的共定位情况，以此作为抗nephrin自身抗体在组织原位沉积的标志。同时检测其他足细胞标志物（如synaptopodin、podocin、WT1）作为对照。

使用重复测量方差分析（ANOVA）评估临床参数的纵向变化及时间与分组的交互效应。采用Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险回归模型分析达到完全缓解的时间及其预测因素。

三、研究结果：揭示一个独特的重叠亚型

01. 基线特征与病理差异

在1,298例IgAN患者中，117例（9.0%）表现为NS，与文献报道一致。CR与NR组之间存在显著差异（表1）。

临床特征方面，CR组患者基线血清白蛋白水平更低（18.8 vs. 24.1g/L，P<0.001），但肾功能更好（eGFR：101 vs. 62 mL/min/1.73m2，P<0.001）。两组基线蛋白尿水平无差异。

病理特征方面，NR组表现出更严重的IgAN活动性病变，包括更显著的毛细血管内增生（E1病变比例更高）、节段性肾小球硬化（S1）、肾小管萎缩/间质纤维化（T1/T2）以及新月体形成（C1/C2）（所有P<0.05）。免疫荧光显示，CR组的肾组织IgA和C3沉积强度均显著低于NR组。

02. 关键发现：抗Nephrin抗体共定位与超微结构

电镜下的足突融合：CR组患者的足细胞表现出类似MCD的弥漫性足突广泛融合，而NR组的足突融合程度相对较轻（图2A）。这提示CR组可能存在MCD成分。

免疫荧光共定位——鉴别“金钥匙”：这是本研究最核心的发现。在作为阳性对照的MCD患者肾组织中，观察到了特征性的nephrin与点状IgG沉积的共定位。在54.2%（13/24）的达到CR组患者中，发现了完全相同的nephrin-IgG共定位模式。相反，所有NR组患者（0%）均未出现此模式（图2B）。这种特异性免疫荧光信号，成为区分两组患者的强有力工具。

图1. IgA肾病合并肾病综合征（NS-IgAN）的临床病理特征

透射电子显微镜（TEM）显示，CR组患者肾小球足细胞广泛足突融合（原始放大倍数：×15,000）。（B）共聚焦免疫荧光分析显示，IgG（绿色）与nephrin蛋白（红色）存在共定位（比例尺=20 μm）。MCD组及CR组可见特异性IgG-nephrin共定位（白色箭头），未缓解（NR）组标本中未观察到该现象。（C）CR组与NR组患者24小时尿总蛋白（24hUTP）及血清白蛋白（sAlb）的纵向比较分析。（D）完全缓解时间的Kaplan-Meier曲线及多因素Cox比例风险回归模型（森林图），提示抗nephrin抗体阳性是缓解加速的独立预测因子。

03. 治疗反应与长期结局

所有患者均按照KDIGO指南，接受基于MCD治疗方案的标准化初始治疗（除非存在禁忌）。尽管治疗方案无显著组间差异，但疗效迥异：

蛋白尿与白蛋白的快速分离：重复测量ANOVA显示，24hUTP和血清白蛋白的变化轨迹在CR组与NR组之间存在显著的“时间×分组”交互效应（P=0.001和P=0.004），证实了两组截然不同的生化反应模式（图2C）。CR组在1个月内蛋白尿即迅速降至接近正常水平。

eGFR轨迹：虽然NR组eGFR基线值更低且在随访期间持续低于CR组，但两组的eGFR下降速率在12个月内无显著差异，提示短期随访可能不足以捕捉长期肾功能进展的不同。

抗Nephrin状态是快速缓解的强预测因子：Kaplan-Meier分析显示，抗nephrin抗体阳性患者达到完全缓解的速度显著快于阴性患者（Log-rankP<0.001）。所有13例抗体阳性患者均在治疗1个月内达到CR。多变量Cox回归分析在校正了基线蛋白尿、白蛋白和eGFR后，抗nephrin阳性仍是加速缓解的独立预测因素（HR=0.40，95%CI:0.17–0.90，P=0.028）（图2D）。

04. 重叠状态的患病率估计

基于CR组患者（24/67）对激素治疗表现出MCD样的快速、完全缓解，且其中超过半数（13/24）检测到特异性抗nephrin抗体共定位，本研究估算，在NS-IgAN患者中，IgAN-MCD重叠状态的患病率约为35.8%（24/67）。

四、讨论与启示：迈向精准肾病学

本研究的发现为NS-IgAN这一临床难题提供了新的解决思路。研究证实，一个显著的亚组（约36%）的NS-IgAN患者，其本质是IgAN与MCD的重叠状态。这种IgAN-MCD表型重叠状态具有独特的分子标志（肾组织抗nephrin-IgG共定位）、典型的超微结构特征（弥漫性足突融合）和突出的临床行为（对激素治疗极度敏感、快速缓解）。

1.分子分型的临床价值：鉴别IgAN-MCD重叠具有重大的治疗指导意义。这部分患者通常仅需短程激素治疗即可获得完全缓解，从而避免因误判为重症IgAN而接受不必要的、长期高强度的免疫抑制治疗，显著减少了药物相关副作用风险。而对于无此重叠特征的经典NS-IgAN患者，则需要遵循以支持治疗和延缓进展为核心的不同管理策略。

2.整合诊断新框架的提出：尽管肾活检是肾病诊断的“金标准”，但在复杂重叠疾病的鉴别上存在局限。本研究启示，未来对于NS-IgAN的管理，可构建一个整合诊断框架：将定量血清抗nephrin自身抗体检测与肾活检组织的抗nephrin-IgG免疫荧光共定位分析相结合。这种“血清+组织”的双重验证模式，有助于精确识别IgAN-MCD重叠病例，为制定个体化治疗方案提供坚实依据。

3.研究局限与未来方向：本研究也存在一定局限，包括未能检测基线循环抗nephrin抗体滴度、随访时间对于评估长期肾结局可能不足、以及患者均来自亚洲人群限制了结论的普适性。未来的研究需要在更大规模、多中心、多种族的队列中进行验证，并探索抗nephrin抗体阴性但仍对激素有反应患者的其他机制。

五、结论

综上所述，这项研究通过创新的分子病理学方法，成功地从临床表现相似的NS-IgAN患者中，识别出一个具有独特生物学特征和治疗反应的IgAN-MCD重叠亚型。抗nephrin抗体介导的足细胞损伤是这一亚型的核心机制，肾组织nephrin-IgG共定位是其可靠的鉴别标志物。这一发现推动了IgAN从传统的病理形态学分类向更精准的分子分型演进。在临床实践中，积极识别这类重叠患者，能够实现治疗方案的“量体裁衣”，在确保疗效的同时最大化患者获益，标志着肾脏病精准医疗时代的一个重要进展。

来源：Front Immunol. 2025 Nov 6;16:1669276. doi:?10.3389/fimmu.2025.1669276