编者按

慢性肾脏病（CKD）的进展风险评估一直是临床实践的核心难题，蛋白尿作为经典生物标志物，其单次测量值已被证实与终末期肾病（ESKD）和死亡风险密切相关。然而，临床中反复检测的蛋白尿往往呈现动态变化特征，这种时间维度上的演变模式（即蛋白尿轨迹）的预后价值长期被忽视。近期发表于Kidney360的一项基于慢性肾功能不全队列（CRIC）研究的分析，通过群体轨迹模型识别出四种蛋白尿演变亚型，证实其能独立于传统风险因素预测CKD患者的ESKD和死亡风险，为CKD的风险分层与个体化管理提供了突破性视角。

一、研究背景

传统临床实践中，医生多依赖单次尿蛋白-肌酐比（UPCR）测量值指导治疗决策，并将其纳入风险预测模型估算ESKD进展风险。然而，蛋白尿水平并非静态指标，其在疾病进程中可能因基础疾病进展、药物干预、肾功能变化等多种因素发生动态改变。

近年来，越来越多的研究提示，蛋白尿的长期变化趋势可能比孤立的单次测量值更具预后价值。此前的荟萃分析显示，1~3年内蛋白尿下降30%可降低未来ESKD风险，但这些研究多聚焦于群体水平的平均变化，未能揭示个体层面的异质性轨迹模式。对于CKD患者中是否存在不同蛋白尿演变亚型、这些亚型是否对应不同预后风险等关键问题，尚未有明确答案。因此，CRIC研究团队开展了这项前瞻性队列分析，旨在填补这一临床认知空白。

二、研究设计

CRIC研究为一项前瞻性、观察性研究，共纳入3209例21~74岁轻至重度CKD患者（eGFR 20~70 ml/min/1.73m2）。纳入标准为在研究入组后3年内存活且未进展至ESKD，并在基线和第3年均有UPCR测量数据。研究排除了透析超过1个月、肾移植史、重度心力衰竭、活动性肾小球肾炎免疫抑制治疗及肝硬化、多囊肾患者等。

研究采用群体轨迹模型，基于基线至第3年的年度UPCR测量数据（每位参与者平均3.8次测量），识别具有相似变化轨迹的患者，最终分为4个亚组（图1）。

图1. 研究设计

主要终点为ESKD（定义为透析启动或肾移植）和全因死亡，随访至2021年12月，中位随访8.6年。

采用多变量校正Cox比例风险模型，在调整人口学特征、合并症、血压、肾功能、药物使用等混杂因素后，分析不同蛋白尿轨迹与结局的关联。同时进行多项敏感性分析验证结果稳健性，包括调整基线eGFR和UPCR、延长轨迹确定期至4年等。

三、核心结果

（一）蛋白尿轨迹的分类及基线特征

研究识别出四种不同的蛋白尿轨迹亚型（图2），缓慢上升人数较多，而回归型和快速上升性较少：

低水平缓慢上升型（n=1528，47.6%）：基线UPCR较低（中位数0.05 g/gCr），3年内呈轻微上升趋势；

高水平缓慢上升型（n=1363，42.5%）：基线UPCR较高（中位数0.43 g/gCr），3年内缓慢升高；

回归型（n=114，3.6%）：基线UPCR高（中位数1.08 g/gCr），3年内显著下降；

快速上升型（n=204，6.4%）：基线UPCR较低（中位数0.12 g/gCr），3年内快速升高至1.43 g/gCr。

图2. 轨迹建模识别出四种不同的蛋白尿轨迹组

基线特征比较显示，与低水平缓慢上升型相比，其他三种轨迹亚型患者的社会经济地位更低、合并症（糖尿病、心血管疾病）患病率更高、eGFR更低。其中快速上升型患者糖尿病患病率（71%）和收缩压（138 mmHg）最高，eGFR最低（40 ml/min/1.73m2）；回归型患者ACEI/ARB使用率（78%）和利尿剂使用率（72%）最高，且年龄相对较轻（平均61岁）。

（二）蛋白尿轨迹与ESKD风险

随访7.4年期间共547例患者进展至ESKD。校正多重混杂因素后，与低水平缓慢上升型相比，其余三种轨迹亚型的ESKD风险均显著升高（表1）：

高水平缓慢上升型：HR=1.55（95%CI：1.13-2.11，P<0.001）；

回归型：HR=2.23（95%CI：1.46-3.40，P<0.001），风险增幅最大；

快速上升型：HR=1.54（95%CI：1.03-2.31，P=0.04）。

这一关联在调整第3年eGFR和UPCR后仍保持显著，且敏感性分析结果一致，证实蛋白尿轨迹对ESKD的预测价值独立于传统风险因素。

表1. 蛋白尿轨迹与ESKD的相关性

（三）蛋白尿轨迹与死亡风险

随访8.6年期间共836例患者死亡。多因素校正后，仅高水平缓慢上升型患者的全因死亡风险显著升高（HR=1.24，95%CI：1.02-1.51，P=0.03）；回归型（HR=1.33，95%CI：0.93-1.91，P=0.11）和快速上升型（HR=1.30，95%CI：0.97-1.75，P=0.08）虽有风险升高趋势，但未达到统计学显著性（表2）。延长轨迹确定期至4年后，快速上升型的死亡风险变得显著，提示轨迹观察时间可能影响预后判断的准确性。

表2. 蛋白尿轨迹与全因死亡的相关性

四、临床意义

（一）突破传统评估局限，提升预后预测精度

该研究首次明确证实，蛋白尿的动态演变轨迹比单次测量值更能精准反映CKD患者的预后风险。传统评估方式仅关注某一时间点的蛋白尿水平，忽略了其变化趋势中蕴含的疾病进展信息。而该研究识别的四种轨迹亚型，即使是蛋白尿水平下降的回归型，其ESKD风险仍显著高于低水平缓慢上升型，这一发现与此前群体层面的研究结论不同，提示个体轨迹亚型的独特病理生理意义。

这一突破意味着临床医生可通过连续监测蛋白尿变化，识别出高风险亚群（如回归型和快速上升型），即使这些患者某一次测量的蛋白尿水平不高，也需加强干预。这种动态评估模式有望显著提升CKD风险分层的准确性，避免传统静态指标导致的误判。

（二）揭示潜在病理生理机制，指导个体化干预

不同蛋白尿轨迹亚型的临床特征差异为探索CKD进展机制提供了线索。回归型患者虽有蛋白尿显著下降，但ESKD风险仍居高不下，可能与肾小球滤过膜（如足细胞、基底膜）的不可逆损伤有关——蛋白尿减少并非肾脏功能改善的标志，而是肾单位丢失后的“假性改善”。快速上升型患者多合并严重代谢异常和心血管疾病，提示系统性疾病对肾脏的快速损害。此外，这一结果与既往荟萃分析中“1~3年内蛋白尿下降30%可降低未来ESKD风险”相矛盾，其潜在原因之一在于：荟萃分析评估的是蛋白尿在人群层面的变化，而我们的分析则是根据蛋白质尿的演变情况识别出患者亚组。

这些发现对临床干预具有重要指导意义：对于快速上升型患者，需紧急排查并控制可逆性危险因素（如未控制的高血压、糖尿病）；对于回归型患者，不应因蛋白尿下降而放松监测，需进一步评估肾脏结构损伤程度；对于高水平缓慢上升型患者，需强化肾保护治疗并关注心血管并发症。

（三）优化临床监测策略，推动精准医疗实践

该研究支持将蛋白尿动态监测纳入CKD常规管理流程。建议对CKD患者进行至少每年一次的UPCR检测，持续3年以上以构建个体蛋白尿轨迹。对于识别出的高风险轨迹亚型（回归型、快速上升型、高水平缓慢上升型），应缩短监测间隔，加强eGFR、血压、代谢指标等的综合评估，并优化治疗方案（如合理使用ACEI/ARB、SGLT2i等肾保护药物）。

此外，该研究的轨迹分析方法为CKD预后研究提供了新范式，未来可结合生物标志物、影像学检查等多维度数据，进一步细化风险分层，为个体化治疗提供更精准的依据。

（四）研究局限与未来方向

尽管该研究具有重要临床价值，但仍存在一定局限性：首先，研究人群需完成3年随访且有完整UPCR数据，可能存在选择偏倚，与真实世界中CKD患者群体存在差异；其次，回归型和快速上升型亚组样本量相对较小（分别占3.6%和6.4%），轨迹分类的不确定性较高；再次，未纳入急性肾损伤对蛋白尿轨迹的影响，也缺乏ACEI/ARB等药物使用时长的详细数据；最后，研究结果尚未在其他独立队列中验证，普适性有待进一步确认。

未来研究应聚焦以下方向：开展多中心、大样本前瞻性研究验证蛋白尿轨迹的预后价值；探索不同轨迹亚型的病理生理机制，寻找特异性生物标志物；评估针对特定轨迹亚型的靶向治疗效果；开发基于蛋白尿轨迹的临床决策工具，便于临床医生快速应用。

五、结语

2025年发表的这项CRIC研究分析，标志着CKD预后评估从“静态指标”向“动态轨迹”的重要转变。该研究通过群体轨迹模型识别出四种不同的蛋白尿演变亚型，证实其能独立于传统风险因素预测ESKD和死亡风险，尤其揭示了回归型蛋白尿患者的高ESKD风险，挑战了传统认知。在临床实践中，医生应重视蛋白尿的动态监测，通过构建个体蛋白尿轨迹实现更精准的风险分层。

参考文献
Aronov AG, et al. Kidney360. 2025; 6: 1890-1898.