编者按

自身免疫性肾小球肾炎是一类严重威胁肾功能的慢性疾病，IgA肾病（IgAN）和原发性膜性肾病（pMN）是其中常见亚型，其发病机制与B细胞、浆细胞异常活化密切相关。BAFF（B细胞活化因子）和APRIL（增殖诱导配体）作为调控B细胞与浆细胞存活、活化的核心细胞因子，是驱动疾病进展的关键靶点。Povetacicept作为一款双靶点BAFF/APRIL抑制剂，为这类疾病的靶向治疗提供了新方向。RUBY-3研究是评估其治疗IgAN和pMN疗效与安全性的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，其48周的研究结果为临床治疗带来了重要启示。在2025年美国肾脏病学会年会（ASN 2025）上，来自美国的James A. Tumlin报告了该研究的疗效与安全性数据（摘要号：SA-OR091），本文将对该研究核心内容进行系统解读。

研究背景✓靶向BAFF/APRIL通路，破解自身免疫性肾小球肾炎发病关键

在自身免疫性肾小球肾炎的发病机制中，BAFF和APRIL扮演着核心角色。二者通过促进B细胞和浆细胞存活，推动致病性抗体（如IgAN中的Gd-IgA1、抗Gd-IgA1自身抗体，pMN中的抗PLA2R自身抗体）的产生，进而引发肾脏病理损伤。具体而言，APRIL主要作用于浆细胞，调控其存活与活性；而BAFF的作用更为广泛，不仅参与致病性B细胞的早期发育调控，还能激活致病性T细胞和固有免疫细胞，诱导IgA异常糖基化产生Gd-IgA1，同时促进系膜细胞增殖和足细胞损伤，加重肾脏损害。

Povetacicept是一种经工程化设计的双重BAFF/APRIL抑制剂，具有高抑制活性、高靶点亲和力及良好的组织穿透性，能够有效调控B细胞功能，被认为是自身免疫性肾小球肾炎治疗领域的重要突破方向，其临床疗效与安全性亟待高质量临床试验验证。

研究方法✓开放标签Ⅰ/Ⅱ期临床试验设计

RUBY-3研究是一项正在进行的Ⅰ/Ⅱ期、开放标签临床试验，研究对象为成年IgAN和pMN患者。研究设定两个给药剂量组：80 mg组和240 mg组，所有患者均接受皮下注射，给药频率为每4周一次（Q4W），研究数据截止日期为2025年6月13日。

研究纳入人群具体分为：IgAN患者中，80 mg组共给药21例，完成48周随访17例；240 mg组共给药33例，完成48周随访30例。pMN患者仅纳入80 mg剂量组，共给药10例，完成48周随访5例。研究主要终点为安全性，次要终点为疗效。

研究结果✓显著降低尿蛋白，稳定肾功能，安全性良好

（一）IgAN患者：尿蛋白显著下降，Gd-IgA1降低，临床结局优异

在80 mg剂量组IgAN患者中，治疗48周时，24小时尿蛋白肌酐比（UPCR）较基线平均下降64%（95%置信区间：-76~-48），从基线的1.3g/g降至0.5 g/g；其中65%的患者UPCR降至0.5 g/g以下，且估算肾小球滤过率（eGFR）保持稳定。在致病性标志物方面，Gd-IgA1水平在治疗12周时即出现显著下降（降幅57%），并持续维持至48周（降幅77%）。

临床结局方面，90%的患者实现血尿缓解，53%的患者达到临床缓解。

240 mg剂量组IgAN患者的疗效结局与80 mg组大致相似，均表现出显著的尿蛋白降低和临床获益，且eGFR稳定，进一步验证了药物的治疗效应。

（二）pMN患者：尿蛋白降幅显著，自身抗体清零，免疫与临床缓解率高

80 mg剂量组pMN患者治疗48周时，24小时UPCR较基线平均下降82%（95%CI: -92%, -60%），降至平均0.7 g/g，eGFR保持稳定。抗磷脂酶A2受体（抗-PLA2R）自身抗体在12周时下降73%，48周时持续降至83%，全部患者达到免疫学缓解。此外，40%患者实现完全缓解，100%达到部分缓解，疗效表现突出。

（三）安全性：整体耐受性良好

无论是IgAN患者的80 mg和240 mg剂量组，还是pMN患者的80 mg剂量组，Povetacicep均表现出良好的安全性和耐受性，未出现明显的安全性隐患。

研究结论及展望✓双靶点靶向治疗，有望成为 transformative 疾病修饰疗法

Povetacicept治疗48周在IgAN患者中带来显著且持续的UPCR降低、eGFR稳定、Gd-IgA1水平显著下降、血尿消退及临床缓解，并表现出良好的安全性。在pMN患者中也观察到类似的积极疗效。该药物通过直接同时抑制BAFF与APRIL，阻断了IgAN与pMN的关键致病生物学通路，有望成为同类最优、具有疾病修正作用的变革性疗法。

目前，针对IgAN与pMN的Ⅲ期临床试验已在推进中，将进一步验证其长期疗效与安全性，为自身免疫性肾小球肾炎的精准治疗提供重要依据。