引言

2025年12月18日，“IgA肾病管理临床实践指南巡讲”系列会议广州站圆满落幕。本次会议由广东省人民医院余学清教授担任大会主席，英国莱斯特大学Jonathan Barratt教授等国内外顶尖专家齐聚一堂，围绕IgA肾病的发病机制、治疗新靶点及2025年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）IgA肾病指南临床应用等核心议题展开深入探讨，为全球IgA肾病诊疗领域注入新的思路与方向。

发病机制多环节驱动的病理进程

IgA肾病作为全球最常见的原发性肾小球肾炎，其流行病学特征呈现显著的地域与人群差异。数据显示，亚太地区发病率居高不下，占原发性肾小球肾炎的28.3%～54.3%[1]，远超欧美国家。该病发病高峰集中在20～39岁的中青年群体[2]，约30%～40%的患者在确诊后10～20年内进展至终末期肾病[3]，给患者家庭和医疗系统带来沉重负担。

（一）核心机制：Gd-IgA1的异常驱动

IgA肾病发病机制呈现多环节、多因素的复杂特征，其中半乳糖缺乏型IgA1（Gd-IgA1）的异常产生与沉积是疾病发生的源头。正常情况下，黏膜B细胞产生的IgA1通过糖基化修饰维持免疫稳态，而IgA肾病患者体内，主要源于肠道黏膜免疫系统的Gd-IgA1大量产生。这类异常IgA1因铰链区糖基缺失，免疫原性增强，诱导机体产生特异性自身抗体，形成免疫复合物并沉积于肾小球系膜区，最终引发炎症反应和肾损伤。

前沿研究进一步证实，Gd-IgA1不仅通过免疫复合物沉积在系膜区造成肾损伤，还能在转铁蛋白受体1（TfR1）介导下被系膜细胞内吞，激活细胞内溶酶体功能障碍和炎症通路，放大肾损伤效应，且其在肾脏的沉积量显著高于正常IgA1，清除速度缓慢，成为疾病进展的关键驱动因子[4]。


（二）影响因素：遗传与环境的协同作用

遗传与环境因素的协同作用在IgA肾病发病中扮演重要角色。全基因组关联研究（GWAS）发现，中国汉族人群存在特有的易感基因位点，如DEFA1A3拷贝数变异、TNFSF13、VEGFAV167I等。其中，DEFA1A3低拷贝数与疾病高风险、不良肾预后密切相关，可解释4.96%的疾病风险变异，且这一关联在高加索人群中较弱[5]。

环境方面，黏膜感染（如幽门螺杆菌感染）、肠道菌群失调等可通过激活TLR信号通路，促进B细胞异常活化和Gd-IgA1分泌，与遗传因素共同构成“多重打击”机制[6]。动物实验证实，无菌环境可显著降低IgA肾病发病率，凸显了肠道菌群与黏膜免疫相互作用的重要性。

此外，全基因组测序研究已招募16548例样本，致力于挖掘低频、罕见变异及新型致病基因，为疾病诊断和预后评估寻找新生物标志物[7]。未来IgA肾病的治疗方向仍聚焦Gd-IgA1相关机制，包括靶向清除产Gd-IgA1的B细胞、阻断Gd-IgA1与TfR1结合、纠正溶酶体功能障碍等。多学科交叉融合，整合基因组学、精准医疗技术等前沿手段，将推动IgA肾病从机制研究向个体化治疗跨越，为改善患者预后提供新路径。
治疗策略从基础支持到精准靶向的进阶

2025年KDIGO指南强调“早期主动干预”的治疗理念，将治疗目标明确为减少Gd-IgA1产生、抑制IgA免疫复合物沉积、减轻肾小球炎症及阻断纤维化进程。所有患者均应接受基础支持治疗，包括低盐饮食、戒烟、体重管理及优化血压控制（目标血压<130/80 mmHg），这是疾病管理的基石。对于尿蛋白≥0.5 g/d的患者，指南推荐采取积极干预或添加额外治疗[8,9]。

基于对IgA肾病发病机制的深入理解，靶向肠道黏膜免疫调节剂的研发成为治疗领域的首个重大突破。布地奈德肠溶胶囊作为首个获批的IgA肾病治疗药物，通过迟释和缓释技术，直接作用于回肠末端的派尔集合淋巴结，精准抑制黏膜B细胞产生Gd-IgA1，实现疾病的对因治疗。

Ⅲ期临床试验充分证实了其显著疗效。布地奈德肠溶胶囊治疗9个月可使尿蛋白最大降幅达到49.7%（vs. 安慰剂组），估算的肾小球滤过率（eGFR）下降速率显著减慢，较安慰剂组差异达5.05 ml/min/1.73m²，且在停药后仍能维持疗效[10]。生物标志物分析显示，该药物可同时降低Gd-IgA1、IgG抗IgA自身抗体及IgA免疫复合物水平[11]，还能显著降低补体替代途径中血清B因子水平[12]，表明其可通过作用于疾病发病机制的多个核心环节，阻断IgA肾病的进展。

此外，多种靶向药物处于临床研发阶段，覆盖不同的治疗靶点：B细胞调节剂包括斯贝利单抗、阿塞西普、泰它西普等，均可减少Gd-IgA1生成；B细胞消耗剂如CD38单抗，通过清除异常B细胞发挥治疗作用；针对免疫复合物沉积引起的炎症反应，多种补体抑制剂研发均在积极推进。

聚焦临床临床实践关键问题探讨

本次会议围绕IgA肾病治疗新靶点及指南临床应用等展开深入探讨。专家一致认为，对于蛋白尿≥0.5 g/d的患者建议行肾活检明确诊断；对于eGFR≥20 ml/min/1.73m²的患者，即使存在一定程度的肾纤维化，仍可从布地奈德肠溶胶囊治疗中获益，核心在于阻断Gd-IgA1介导的持续损伤。剂量方面，若16 mg/d剂量出现副作用，可降至8 mg/d或更低剂量，同样能实现蛋白尿缓解。此外，单纯血尿患者需谨慎评估，亚洲人群孤立性血尿进展风险较高，可结合患者意愿个体化决策。

联合治疗策略需因地制宜，中国患者病理炎症更显著，可探索布地奈德肠溶胶囊与吗替麦考酚酯等免疫抑制剂联用，但需积累循证数据；西方患者炎症较轻，单用布地奈德肠溶胶囊即可。此外，患者支持体系建设至关重要，需建立患者协会、随访门诊等平台，促进医患之间的沟通。同时，对于育龄期女性患者，应通过多学科协作制定生育计划，在病情稳定后再考虑妊娠。

总结与展望

本次会议揭示了IgA肾病诊疗的三大发展方向：一是机制研究的深化，通过单细胞测序、3D电镜等技术，进一步阐明Gd-IgA1来源、沉积及导致肾损伤的分子机制；二是精准医疗的推进，基于基因检测和生物标志物，实现治疗方案的个体化匹配；三是多靶点联合治疗，探索肠道黏膜免疫调节剂、补体抑制剂及抗纤维化等药物的协同作用。

展望未来，IgA肾病的诊疗将向“机制导向、精准靶向”的方向持续迈进。随着发病机制的不断明确和新型药物的持续涌现，或许未来阻断所有患者肾功能丢失的愿景不再遥不可及，尽管可能需要终身治疗，但疗效将显著提升。同时，早期诊断是改善预后的关键，通过尿检筛查无症状患者，实现早发现、早干预。多学科协作与国际合作也将进一步深化，推动原创药物研发和诊疗体系完善，为IgA肾病患者带来更长的生存周期和更高的生活质量。