美国肾脏病学会（ASN）年会作为全球肾脏病领域的顶尖学术盛会，是展示前沿研究成果、引领学科发展方向的重要平台。在2025年ASN年会上，福建医科大学附属第一医院肾内科/血液净化中心凭借扎实的科研积淀与创新的研究思路，有五项聚焦急性肾损伤（AKI）领域的研究成果亮相，涵盖慢性肾脏病进展机制、溶血尿毒综合征发病机制、AKI向慢性肾脏病（CKD）转归调控、狼疮性肾炎靶向治疗及草酸盐肾病治疗新策略等多个关键方向，充分彰显了我国本土肾脏病研究在国际舞台的竞争力与影响力。

【摘要号：TH-OR016】
Tip60表达下调通过抑制极光激酶B活性，诱导细胞周期停滞及Z链线粒体DNA依赖性坏死性凋亡，加速慢性肾脏病进展

第一作者：许艳芳

慢性肾脏病（CKD）进展的核心驱动因素是肾小管上皮细胞的持续性损伤与死亡，细胞周期停滞在此过程中发挥关键作用，但其具体分子机制尚未明确。Tip60属于MYST家族组蛋白乙酰转移酶，是调控细胞周期进程的关键分子。单细胞核糖核酸测序结果显示，在急性肾损伤（AKI）向慢性肾脏病转归过程中，肾小管上皮细胞Tip60表达呈进行性下降，提示该分子可能参与慢性肾脏病的发病机制。

研究方法

为明确Tip60在慢性肾脏病中的作用，本研究构建肾小管特异性Tip60基因敲除小鼠模型，检测模型小鼠肾小管上皮细胞凋亡水平、肾组织纤维化程度、细胞周期进程、线粒体功能及DNA完整性。通过蛋白质组学分析及功能验证实验，明确Tip60表达缺失引发的细胞生物学效应。此外，利用受体相互作用蛋白激酶3（Ripk3）基因敲除模型，探究坏死性凋亡在慢性肾脏病进展中的作用；通过恢复极光激酶B（Aurora-B）的乙酰化水平，验证其改善Tip60基因缺陷相关病理表型的潜在价值。

研究结果

慢性肾脏病患者肾活检组织中Tip60表达显著下调；在急性肾损伤向慢性肾脏病转归进程中，肾小管上皮细胞Tip60表达呈进行性降低。Tip60基因敲除小鼠表现出明显的肾小管上皮细胞死亡及肾组织纤维化。Tip60表达缺失可诱导肾小管上皮细胞发生G2/M期细胞周期停滞，引发线粒体氧化应激反应、DNA损伤及Z链线粒体DNA（Z-mtDNA）释放。

机制研究证实，Tip60可催化极光激酶B第220位赖氨酸残基发生乙酰化修饰，增强其激酶活性，保障细胞有丝分裂进程的精准性。Tip60表达缺失会降低极光激酶B的乙酰化水平，导致纺锤体结构异常、细胞周期G2/M期阻滞及线粒体功能障碍。释放的Z链线粒体DNA可激活Z-DNA结合蛋白1-受体相互作用蛋白激酶3-混合谱系激酶结构域样蛋白（ZBP1-RIPK3-MLKL）坏死性凋亡通路，进一步加重肾小管损伤与肾组织纤维化。

值得注意的是，敲除Ripk3基因可减轻肾小管上皮细胞死亡，延缓慢性肾脏病进展；恢复极光激酶B的乙酰化水平，能够改善Tip60表达缺失所致的线粒体功能障碍与细胞周期停滞。

研究结论

Tip60是介导慢性肾脏病中细胞周期调控异常与坏死性凋亡的关键分子，其在维持线粒体功能及基因组完整性方面发挥重要作用。上述研究结果提示，靶向Tip60及其下游效应分子，有望成为延缓慢性肾脏病进展的新型治疗策略。

【摘要号：FR-PO0153】
GSDMD与RIPK3线粒体转位协同加重志贺毒素诱导性溶血尿毒综合征的内皮损伤

第一作者：Keng Ye

产志贺毒素大肠埃希菌诱导的溶血尿毒综合征（STEC-HUS）是儿童急性肾损伤的首要病因。该病属于血栓性微血管病（TMA），以微血管病性溶血性贫血、血小板减少及急性肾损伤为核心特征，内皮细胞损伤会进一步引发微血管血栓形成与器官衰竭。尽管该病具有重要临床意义，但目前仍缺乏针对其核心病理进程的有效治疗手段，且志贺毒素（Stx）诱发肾脏及肠道损伤的具体机制尚未明确。本研究旨在探讨细胞焦亡与坏死性凋亡通路在志贺毒素2型（Stx2）诱导性溶血尿毒综合征发病机制中的协同作用。

研究方法

通过腹腔注射1.25μg/kg志贺毒素2型构建小鼠溶血尿毒综合征模型，分别于注射后0、24、36小时处死小鼠，收集血液及肾脏标本进行检测分析。利用Gsdmd基因敲除小鼠（Gsdmd−/−）、Ripk3基因敲除小鼠（Ripk3−/−）及双基因敲除小鼠（Gsdmd−/−Ripk3−/−），评估GSDMD与RIPK3基因缺失对溶血尿毒综合征模型小鼠肾小管损伤、炎症反应及细胞死亡的影响。同时，检测志贺毒素2型对内皮细胞线粒体功能的损伤作用及细胞毒性效应。

研究结果

研究发现，与野生型小鼠及单基因敲除小鼠相比，Gsdmd−/−Ripk3−/−双基因敲除小鼠对志贺毒素2型诱导的临床症状、体重下降及死亡的耐受度显著提升。

组织病理学分析显示，双基因敲除小鼠的肠道及肾脏损伤程度减轻，肾功能指标改善，炎症细胞因子水平降低。

机制研究表明，联合抑制细胞焦亡与坏死性凋亡通路可显著减少血栓形成与血管损伤，具体表现为纤维蛋白原沉积减少、内皮细胞完整性得以维持。

此外，Gsdmd−/−Ripk3−/−双基因敲除小鼠的内皮细胞线粒体功能障碍及细胞毒性损伤程度显著缓解，提示这两条细胞死亡通路共同参与了志贺毒素2型诱导的细胞损伤过程。

研究结论

研究证实，GSDMD介导的细胞焦亡通路与RIPK3介导的坏死性凋亡通路间的协同作用，是驱动溶血尿毒综合征小鼠肾脏及肠道损伤的关键机制。靶向干预这两条通路，有望成为减轻产志贺毒素大肠埃希菌诱导性溶血尿毒综合征病情严重程度、改善患者临床预后的新型治疗策略。

【摘要号：FR-PO0154】
NINJ1介导的质膜破裂及高迁移率族蛋白B1释放促进急性肾损伤向慢性肾脏病转归

第一作者：KengYe

研究发现，Ninjurin-1（NINJ1）在介导细胞质膜破裂及损伤相关分子模式（DAMP）释放过程中发挥关键作用。已有研究证实，高迁移率族蛋白B1（HMGB1）可调控炎症细胞功能，同时也是急性肾损伤（AKI）与慢性肾脏病（CKD）进程中释放的主要损伤相关分子模式分子。据此，本研究提出假设：NINJ1介导肾小管上皮细胞质膜破裂（PMR），释放HMGB1，进而诱导巨噬细胞极化及中性粒细胞胞外陷阱（NETs）形成，通过协同作用促进急性肾损伤向慢性肾脏病转归。

研究方法

本研究采用FA诱导的肾病小鼠模型，对肾小管特异性Ninj1基因敲除小鼠（Ninj1fl/flKspcre）及其野生型同窝对照小鼠（Ninj1fl/flKspcre）单次腹腔注射225 mg/kg叶酸。检测指标包括肾小管损伤程度、肾组织纤维化水平及炎症细胞浸润情况。体外实验方面，分离培养大鼠近端肾小管上皮细胞（RTECs），探究NINJ1介导的HMGB1释放机制；提取骨髓来源巨噬细胞，观察其极化及向肌成纤维细胞转分化过程；分离中性粒细胞，分析中性粒细胞胞外陷阱的形成情况。

研究结果

体内实验显示，肾小管特异性敲除Ninj1基因可通过抑制HMGB1释放、减轻炎症反应及肾纤维化，显著延缓叶酸诱导的急性肾损伤向慢性肾脏病转归进程。体外实验证实，NINJ1发生寡聚化后介导肾小管上皮细胞质膜破裂，释放HMGB1；HMGB1可调控巨噬细胞极化、巨噬细胞-肌成纤维细胞转分化及中性粒细胞胞外陷阱形成，进而协同加重肾小管上皮细胞损伤。

研究结论

本研究阐明，NINJ1依赖性肾小管上皮细胞质膜破裂及后续的HMGB1释放，是推动急性肾损伤向慢性肾脏病转归的关键机制，为该疾病进程的预防及治疗靶点筛选提供了全新思路。

【摘要号：FR-PO0162】
靶向浆细胞的新生儿Fc受体单克隆抗体-白细胞介素2融合蛋白的研发及在狼疮性肾炎治疗中的应用

第一作者：许艳芳

白细胞介素2（IL-2）是一种免疫调节因子，已被用于部分恶性肿瘤及免疫缺陷病的治疗，但该因子可同时激活调节性T细胞（Treg）与效应性T细胞（Tcon），打破机体免疫平衡，因而存在临床应用局限性。新生儿Fc受体（FcRn）可延长免疫球蛋白G（IgG）的半衰期，维持血清IgG稳态。FcRn拮抗剂能够通过阻断FcRn与IgG的相互作用，减少致病性IgG的表达。本研究研发了一种新型白细胞介素2-新生儿Fc受体单克隆抗体融合蛋白（ACC），该蛋白可增强对浆细胞的抑制作用，同时保留调节性T细胞功能，在狼疮性肾炎模型中展现出良好的治疗潜力。

研究方法

本研究构建了白细胞介素2-新生儿Fc受体单克隆抗体融合蛋白（ACC），并利用MRL/Lpr狼疮小鼠模型评价其在狼疮性肾炎中的治疗效果。将实验小鼠分为对照组、低剂量组、中剂量组及高剂量组。采用流式细胞术检测T细胞、B细胞、浆细胞及其亚群的变化情况；通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测小鼠血浆IgG及抗双链DNA抗体水平；经苏木精-伊红（HE）染色观察肾脏病理改变，采用免疫荧光技术分析肾组织中IgG及补体C3的沉积情况。在野生型C57BL/6小鼠中开展ACC的药代动力学研究，监测皮下注射后小鼠血浆中的IL-2水平；通过血浆稳定性实验及热位移实验评估ACC的稳定性；借助小动物活体成像技术分析该融合蛋白的体内组织分布及肾脏靶向性。体外实验则采用脾脏单细胞悬液，探究ACC对免疫细胞亚群的作用效果。

研究结果

ACC可显著降低小鼠血浆抗双链DNA抗体水平，减少肾组织中IgG及补体C3的沉积。HE染色结果显示，该融合蛋白能够改善小鼠肾小球病变程度，减轻肾小管间质损伤，进而缓解狼疮性肾炎病情。免疫相关分析表明，ACC可抑制浆细胞及效应性T细胞的功能，且这一效应在体外实验中得到验证。与传统IL-2相比，ACC具有更优的血浆稳定性及热稳定性。小动物活体成像结果显示，ACC在小鼠肾脏组织中的蓄积量显著增加，提示其具备良好的肾脏靶向性。

研究结论

本研究制备的白细胞介素2-新生儿Fc受体单克隆抗体融合蛋白（ACC）可选择性抑制浆细胞及效应性T细胞功能，有效缓解狼疮性肾炎病情。该融合蛋白具备的高稳定性及肾脏靶向特性，使其有望成为狼疮性肾炎靶向免疫治疗的新方案。

【摘要号：SA-PO0162】
PI4KA/PI4P信号轴调控草酸盐肾病进展中溶酶体依赖性细胞死亡的机制及羟氯喹的治疗潜力

第一作者：许艳芳

草酸盐肾病（ON）是一种由草酸沉积引发的肾脏疾病，可导致肾小管上皮细胞死亡、炎症反应及纤维化进程。草酸盐肾病的进展与溶酶体膜通透化（LMP）密切相关，后者可激活多条细胞死亡通路。磷脂酰肌醇4激酶α（PI4KA）通过生成磷脂酰肌醇4磷酸（PI4P）调控溶酶体稳定性。在草酸盐肾病模型中，PI4KA表达下调会造成溶酶体损伤，进而促进肾小管上皮细胞死亡。本研究旨在探讨PI4KA在草酸盐肾病进展中的作用，重点阐明其对溶酶体稳定性及细胞死亡的调控机制。

研究方法

通过给予高草酸饮食构建慢性草酸盐肾病小鼠模型，分别于建模后0、7、14、25天收集肾组织样本，开展单细胞核糖核酸测序（scRNA-seq）。采用实时荧光定量聚合酶链式反应（qPCR）及蛋白质印迹法（Westernblot）检测PI4KA的表达水平。利用肾小管上皮细胞特异性PI4KA基因敲除小鼠模型（Pi4kafl/flKspCre-ERT2），评估PI4KA基因缺失对肾小管损伤、炎症反应及细胞死亡的影响。借助流式细胞术和免疫荧光技术，检测细胞凋亡、焦亡、坏死性凋亡及铁死亡等多种细胞死亡方式的发生情况。同时，探究羟氯喹（HCQ）对PI4KA基因缺失诱导的溶酶体膜通透化及细胞死亡的干预作用。

研究结果

草酸盐肾病模型小鼠肾组织中PI4KA表达显著下调，且其表达水平与肾小管损伤程度呈负相关。Pi4kafl/flKspCre-ERT2基因敲除小鼠出现严重肾功能障碍、肾小管扩张、坏死及炎症反应，同时伴随细胞死亡增多及多条细胞死亡通路的激活。PI4KA基因缺失可导致细胞钙稳态失衡，活性氧（ROS）生成增加及脂质过氧化反应加剧。羟氯喹能够减轻PI4KA基因缺失诱导的溶酶体膜通透化及细胞死亡，恢复机体氧化应激状态与钙平衡，改善溶酶体功能，并减少组织蛋白酶的释放。此外，羟氯喹可显著改善草酸盐肾病模型小鼠的肾功能，减轻肾组织损伤。

研究结论

PI4KA表达下调会破坏溶酶体膜稳定性，触发溶酶体膜通透化及下游细胞死亡通路，从而加重草酸盐肾病的肾小管损伤。羟氯喹可通过调控溶酶体稳定性，缓解氧化应激、钙超载及溶酶体膜通透化进程，进而延缓草酸盐肾病进展。上述研究结果为通过稳定溶酶体功能治疗草酸盐肾病提供了全新的策略方向。