编者按：近些年来，因不当使用维生素D制剂如骨化三醇等所造成的高钙血症在国内外时有报道。高钙血症可以导致肾间质钙盐沉积进而引起肾衰竭。因高钙血症的症状没有特异性，在临床上很容易引起误诊，延误患者的诊治[1]。

一、病历摘要

患者，男性，63岁。主因“发现血肌酐升高30年，乏力、纳差、便秘1月余”于2022年8月13日入院。患者30余年前因“感冒”“扁桃体发炎”后在当地医院诊断为“慢性肾炎、慢性肾功能不全”，间断使用雷公藤片、盐酸贝那普利片、氯沙坦钾片及中药汤剂治疗，病情缓慢进展。2021年1月检查发现血尿素氮13.3 mmol/L，肌酐256 μmol/L，尿酸445 μmol/L，CO2CP 20 mmo/L，血钙2.42 mmol/L，血磷1.88 mmol/L，诊断为“慢性肾脏病4期，肾性贫血，代谢性酸中毒”，给予碳酸氢钠片、重组人促红胞生成素注射液、复方α-酮酸片等治疗，此后监测血清肌酐波动于200~300 μmol/L。2021年7月于当地医院检查诊断为“继发性甲状旁腺亢进”，开始口服骨化三醇治疗。2021年12月因尿频、多尿诊断为“泌尿系感染”，先后口服“左氧氟沙星、莫西沙星”及中药汤剂，2021年12月18日在当地医院查血尿素氮28.9 mmol/L，血清肌酐547 μmol/L，尿酸479 μmol/L，血钙3.08 mmol/L，血磷2.03 mmo/L，考虑“慢性肾脏病急性加重”，停用抗生素、中药及骨化三醇，加用降钙素、前列地尔等治疗。2021年12月25日复查血尿素氨18.2 mmol/L，肌酐488 μmol/L，钙2.43 mmol/L，磷1.4 mmol/L，iPTH 19.38 pg/ml。此后又继续口服“复方α-酮酸片、骨化三醇、碳酸氢钠片”等治疗。2022年7月患者无明显诱因出现乏力、食欲减退、便秘，双足底酸胀疼痛，多尿等情况，复查血尿素氮20.4 mmol/L，血清肌酐627μmol/L，尿常规：尿蛋白（1+），为行血液净化治疗转入我院。

患者既往无高血压、冠心病、糖尿病等病史。2015年诊断“双侧感音神经性耳聋”，口服甲钴胺500 μg，3次/日治疗。入院时患者体质指数BMI 22.7，尿量约2000 ml/日，夜尿1~2次，近期体重无明显变化。

诊治经过：入院时查体无明显异常，双下肢无水肿。查血红蛋白112 g/L，血尿素氨11.7 mmol/L，血清肌酐 748 μmol/L，尿酸495 μmol/L，血钙3.17 mmol/L，血磷1.84 mmol/L，CO2CP 22.8 mmol/L，iPTH 8.95 pg/ml。入院诊断：CKD 5期，肾性贫血；②高钙血症；③高尿酸血症。立即停用骨化三醇、复方α-酮酸片，给予降钙素350 IU，静滴，1次/日并进行水化治疗。2022年8月22日复查血生化：尿素10.4 mmol/L，肌酐387 μmol/L，白蛋白48g/L，血钾3.76 mmol/L，血钙2.42 mmol/L，血磷0.94 mmol/L，二氧化碳20.7 mmol/L。尿液常规：尿蛋白定性300 mg/dl，未发现红、白细胞，尿比重1.01；24小时尿蛋白定量1.5 g。2022年8月25日患者出院。出院后随访患者血清肌酐一直小于400 μmol/L，迄今仍继续保守治疗，尚未行血液净化治疗。

二、病例分析

患者CKD病史30年余，近一年病情快速进展，血清肌酐显著升高，同时伴有显著的代谢性酸中毒、钙磷代谢紊乱。入院后反复询问病史，考虑患者肾功能快速进展与下列情况可能相关：①患者血清肌酐显著升高的同时均伴有显著的高钙血症，最高达到3.17 mmol/L，多次追问病史，患者因被诊断为“继发性甲状旁腺亢进”，最近一年一直口服骨化三醇至本次入院，显著的高钙血症可能是导致患者肾功能急剧进展的重要原因；②从病史来看，患者的肾功能快速进展似乎均与服用喹诺酮类抗生素（左氧氟沙星、莫西沙星）有关，探查是否存在慢性肾功能不全基础上急性间质性肾炎的可能，询问病史，患者服用该类药物时无皮疹、发热等异常情况，另外患者长期服用中草药，有不明物质过敏的病史，故间质性肾炎也不能完全除外；③患者慢性肾小球肾炎病史30年，2021年1月血清肌酐已经升高至256 μmol/L[eGFR 22 ml/（min·1.73m²）]，本次入院血清肌酐明显增高也不能完全除外是CKD本身的自然进展。

反复询问病史后发现患者每次血清肌酐快速进展均伴有高钙血症，追问患者用药史，患者自述近一年来一直按“医嘱”服用骨化三醇（0.25 μg，3次/日）。入院后患者血钙水平最高达到3.17 mmol/L，iPTH 8.95 pg/ml，停用骨化三醇并应用降钙素后血清肌酐均可缓慢下降，高度提示高钙血症是引起患者慢性肾功能不全快速进展的主要原因。在停用所有补钙及活性维生素D3制剂，同时给予纠正酸中毒、控制血压、纠正贫血等综合治疗后，患者血清肌酐水平明显下降。经治疗后，当血钙水平逐渐下降时，血肌酐水平也随之下降，符合高钙血症肾病的可逆性变化过程，考虑为高钙血症诱发的急性肾损伤。其可能机制：①高钙血症抑制了腺苷酸环化酶，使抗利尿激素作用减弱，另外引起NaCl在髓袢升支粗段的转运障碍，致使髓质渗透梯度不易建立，导致尿液浓缩能力下降、多尿；同时恶心、纳差，入量减少，这些因素造成有效循环血量下降，此外高钙血症可收缩肾小动脉，导致肾脏血流量减少；②高钙血症可在肾小管形成结晶造成梗阻导致急性肾小管坏死；③当高钙血症持续时间较长时间可能导致结石或肾钙质沉着症[2,3]。

患者入院后的血常规检查嗜酸性粒细胞占比及绝对数量均增多，血清中IgE显著升高，提示患者入院时呈过敏状态，不能完全除外有过敏性间质性肾炎，但尿常规检查中未见无菌性白细胞，尿NAG正常，C3、C4降低，不支持过敏性间质性肾炎的诊断，同时考虑到患者血清肌酐较高，故未给予激素类药物治疗。此外，患者入院时发现有大量尿蛋白，但血清白蛋白水平不低，提示大量尿蛋白出现的时间较短，入院后各项检查除外了因感染、血管炎、淀粉样病变、糖尿病、肿瘤等引起大量蛋白尿的继发性因素，因患者拒绝行肾脏穿刺活检，肾脏病理类型不明确，考虑患者尿蛋白量不大，故给予口服中成药对症治疗。

临床上多数老年CKD患者因年龄或其他原因未能行肾脏穿刺活检术，肾脏病理分型不明确，但老年CKD肾功能进展相对缓慢。在病程中如果发生感染、血压水平持续过高或过低、容量不足（进食差、腹泻等）、应用肾毒性药物（某些中草药、非甾体类抗炎药、抗生素等）则可导致肾功能快速减退。临床上也常常有一些不易被察觉的危险因素可导致老年CKD患者肾功能的快速恶化，不少医师往往认为是患者肾病本身进展导致，未认真寻找病因，从而丧失了良好的治疗时机。本例患者在慢性肾功能不全的基础上因误服较大剂量的骨化三醇而反复出现高钙血症，导致肾功能快速恶化。

成年人血钙水平大于2.75 mmol/L（11 mg/dl）为高钙血症。任何可引起高血钙的原因均可导致高钙性肾损伤，短暂和轻度的血钙升高不会引起肾脏器质性损害，但持续的血钙升高可引起持续的尿钙增加，尿钙可在肾小管上皮细胞和肾小管基底膜周围沉积，导致炎症细胞浸润，出现肾小管坏死及肾间质纤维化；同时血离子钙升高可引起血管收缩，使肾血流量下降，导致肾小球缺血，肾小球滤过分数下降。高血钙肾损害的表现包括：多尿、肾小管的浓缩和酸化功能下降、急性肾衰竭、血尿、蛋白尿、肾结石等症状。其中急性肾衰竭是综合因素造成，包括肾小动脉收缩引起肾缺血，肾小管损伤、坏死或钙在肾小管内形成结晶，引起肾小管内梗阻等。如能尽快纠正高血钙，进行补液等水化治疗，肾功能可恢复，如不能及时纠正，肾功能则难以恢复[4,5]。本例患者近一年来，血钙水平多次高于3 mmol/L，同时具有尿渗透压低（294 mmol/L）、口服大剂量的碳酸氢钠片难以纠正的代谢性酸中毒等较为突出的临床特点，同时在纠正高血钙后肾损伤均可轻度恢复，均符合高钙性肾损害的诊断。当然如果肾穿刺活检发现肾小管间质肾病，同时有钙沉积，则更可明确高钙性肾损伤的诊断。

另外，对于慢性肾功能不全的患者的iPTH水平应有正确评价，根据KDIGO CKD-MBD指南，不同的CKD分期iPTH的合理水平应不同，CKD 3期IPTH应为25~70 pg/ml；CKD 4期iPTH应为70~150 pg/ml；CKD 5期iPTH应为150~300 pg/ml。本例患者2021年1月查血清肌酐256 μmol/L，eGFR 22 ml/（min·1.73m²），为CKD 4期，2021年7月患者的iPTH 133.2 pg/ml，即被诊断为“继发性甲状旁腺亢进”，开始口服较大剂量骨化三醇治疗是不恰当的。CKD患者应定期检查血钙、血磷及iPTH水平，合理用药，避免iPTH被过度抑制，而出现低动力性骨病及血管、软组织钙化等并发症。

参考文献：

[1] Munir M, Kejeh KT, Richardson ML, Ande PC. Too much of a good thing: A case series of rare yet pertinent causes of hypercalcaemia and acute kidney injury. J R Coll Physicians Edinb. 2022;52(2):110-112. 

[2] Moysés-Neto M, Guimarães FM, Ayoub FH, Vieira-Neto OM, Costa JA, Dantas M. Acute renal failure and hypercalcemia. Ren Fail. 2006;28(2):153-159. 

[3] Li C, Zhang J, Zhu Y. Acute cardiac damage and acute kidney injury associated with hypercalcemia crisis in hyperparathyroidism: a case report. J Int Med Res. 2021;49(10):3000605211050614. 

[4] Kruger JM, Osborne CA, Nachreiner RF, Refsal KR. Hypercalcemia and renal failure. Etiology, pathophysiology, diagnosis, and treatment.Vet Clin North Am Small Anim Pract. 1996;26(6):1417-1445.

[5] Makino H, Kawabata K, Mimura Y.Ryoikibetsu Shokogun Shirizu. 1997;(17 Pt 2):193-196.