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CCSN 2025｜王骏教授：靶向细胞衰老阻断AKI后肾脏纤维化的新机制与新策略

发表时间：2026-01-30 15:41:16

编者按


多年来，临床普遍认为急性肾损伤（AKI）幸存者会恢复正常的肾脏结构和功能。然而，越来越多的流行病学研究证实，AKI幸存者后续发生进行性慢性肾脏病（CKD）的风险显著升高——而肾脏纤维化正是AKI向CKD进展的核心病理环节。在中华医学会肾脏病学分会第二十八届学术年会（CCSN 2025）上，南方医科大学南方医院王骏教授围绕这一科学问题，详细阐述了靶向细胞衰老，阻断AKI后肾脏纤维化的新机制与新策略。



专家简介


主任医师、博士生导师

南方医科大学南方医院肾内科

上海交通大学附属瑞金医院肾脏科博士后

国际肾脏病学会(ISN)访问学者

中国医药教育协会临床肾脏病学专业委员会常委

广东省医师协会肾脏内科医师分会委员

主持国家自然科学基金面上项目3项

发表SCI收录论文12篇


一、AKI后CKD：亟待破解的医学难题

AKI是临床常见问题，在住院患者中的发生率为20%~31.7%，且这些AKI幸存者进展为CKD的风险显著升高[1,2]。在中国，CKD总体患病率已达8.2%，庞大的患者基数与疾病负担对医疗系统构成严峻挑战[3]。更关键的是，AKI、急性肾脏病（AKD）与CKD并非相互独立疾病，而是构成了一个连续的疾病进展过程[4]。在此背景下，阐明AKI向CKD转化的关键机制、开发针对性治疗策略，已成为肾脏疾病研究领域的重要课题。

二、肾脏衰老：AKI向CKD转化的关键中间环节

AKI后肾脏修复过程是决定疾病转归的关键。受损的肾脏细胞会启动修复与再生程序，可能呈现两种结局：完全修复或适应不良修复。在适应不良修复中，肾脏细胞无法完成正常细胞周期，永久停滞于G2/M期，并产生细胞因子与生长因子。这些物质会引发炎症反应增强、肌成纤维细胞增多以及细胞基质积聚，共同构成肾脏纤维化的早期基础[5,6]。


AKI可诱导肾脏细胞衰老，而衰老则会使肾脏细胞在应对细胞应激与DNA损伤时更易发生G2/M期阻滞，进一步加剧适应不良修复。AKD阶段肾脏衰老细胞以肾小管上皮细胞为主，这类细胞会分泌多种表型因子，激活成纤维细胞并引发级联反应，最终导致肾脏纤维化[6,7]。因此，AKI后肾脏衰老被视为AKI向CKD转化的关键中间环节，靶向该环节有望成为阻断疾病进展的有效策略。


三、靶向细胞衰老：阻断AKI后肾脏纤维化的新策略

近期研究表明，清除衰老的肾小管上皮细胞能够促进AKI后的肾脏修复，并延缓AKI向CKD的转化。动物实验显示，通过干预ROS/SIRT1/p53信号通路可有效减轻细胞衰老，并显著降低肾脏纤维化程度[8]。抗衰老药物组合（达沙替尼联合槲皮素）展现出良好应用前景。该组合通过靶向清除衰老细胞（即senolytics，衰老细胞清除疗法），在实验模型中成功改善肾脏纤维化程度[7]。这一结果验证了靶向清除衰老细胞作为AKI后CKD治疗策略的可行性，也为后续临床转化研究奠定了基础。

四、最新机制突破：Panx1促进肾脏衰老与纤维化

在AKI后肾脏衰老机制研究中，王骏教授团队取得突破性发现，首次系统阐明蛋白分子Pannexin1（Panx1）在驱动肾脏细胞衰老与纤维化中的作用。既往研究多关注Panx1在细胞膜上的经典功能（如ATP释放通道），对其在细胞内细胞器中的作用探索有限。研究揭示，Panx1发挥着“非经典”作用：它在内质网上作为Ca2+泄漏通道，其介导的Ca2+泄漏会扰乱线粒体功能，进而促进肾小管细胞衰老，最终驱动AKI后肾脏纤维化进程[6]（图1）。

图1. Panx1分子的结构和功能


1.Panx1蛋白与肾脏细胞衰老的关联

研究团队观察到，随着自然衰老进程，老年人与老年小鼠肾组织中Panx1表达水平显著升高。功能实验进一步证实，敲降Panx1可有效减轻细胞衰老，过表达Panx1则会诱发细胞衰老。这些结果在细胞层面建立了Panx1表达与肾脏衰老的因果关系，提示Panx1可能是调控肾脏衰老的关键分子开关。


2.Panx1在内质网表达上调，促进细胞衰老


衰老过程中，Panx1并非在细胞膜发挥作用，而是在细胞内内质网异常积聚（可能与衰老诱导的蛋白错误折叠相关）。肾小管上皮细胞衰老时，内质网Panx1表达会增加。截短的内质网特异性Panx1构建体转染至Panx1敲除的肾小管上皮细胞，结果显示，截短型Panx1与内质网共定位，并诱导细胞增殖减少和衰老增加，提示内质网积聚的Panx1在应激诱导的细胞衰老中具有重要作用。


3.Panx1介导的Ca2+转移与线粒体功能损伤

内质网在细胞内Ca2+平衡中起到至关重要的作用。Panx1作为Ca2+离子泄漏通道，内质网积聚的Panx1介导Ca2+持续泄漏至细胞质，造成胞浆Ca2+含量异常升高。实验数据证实：上调Panx1会显著增加胞浆Ca2+含量，而拮抗胞浆Ca2+可有效减轻细胞衰老，可见Ca2+信号紊乱是该过程的核心环节。


Panx1引发的Ca2+信号紊乱会进一步破坏线粒体功能。研究发现，Panx1可促进内质网Ca2+向线粒体转移，这一过程与内质网-线粒体触位点（MERCs）密切相关。上调Panx1会增加MERCs数量，促进Ca2+从内质网向线粒体异常转移，导致线粒体Ca2+超载、功能障碍，表现为膜去极化、活性氧（ROS）产生增加及细胞衰老。实验证实，阻断线粒体Ca2+流入可减轻线粒体损伤与细胞衰老；压力条件下敲除Panx1，能减少MERCs数量、减轻线粒体损伤，进而降低肾脏衰老与纤维化程度。


4.Panx1在AKD患者中的临床意义

临床转化研究进一步验证了Panx1的临床价值，在AKD患者肾活检样本中，Panx1表达水平显著升高，且与肾小管损伤程度、细胞衰老标志物及纤维化程度呈正相关。这一结果将基础研究与临床病理特征紧密关联，证实Panx1是人类AKI向CKD转化中的关键驱动因子，同时也是潜在的治疗靶点。此外，Panx1基因敲除小鼠模型中，肾脏衰老与纤维化程度显著减轻，从反向验证了靶向Panx1治疗AKI后CKD的可行性[6]。

五、总结

AKI后肾脏纤维化是影响患者长期预后的核心难题，其病理逻辑已清晰：AKI会诱导肾脏衰老细胞产生，这类细胞正是推动后续纤维化的关键；针对肾脏衰老细胞的干预可有效减轻纤维化，而Panx1的潜在治疗价值为此提供了精准靶点。这一系列发现不仅破解了AKI后纤维化的机制谜题，更推动肾脏病防治向“对因阻断”升级，为临床精准治疗指明方向，对减轻全球肾脏疾病公共卫生负担具有重要意义。

参考文献

1. Kellum JA, et al. Nat Rev Dis Primers. 2021 Jul 15; 7(1): 52. 

2. Chawla LS, et al. N Engl J Med. 2014;371(1):58-66.

3. Wang L, et al. JAMA Intern Med. 2023;183(4):298-310. 

4. Kellum JA, et al. Nat Rev Nephrol. 2021;17(7):493-502.

5. Ferenbach DA, et al. Nat Rev Nephrol. 2015;11(5):264-276. 

6. Huang L, et al. Nat Commun. 2025;16(1):7699. 

7. Li C, et al. FASEB J. 2021;35(1):e21229.

8. Li C, et al. Free Radic Biol Med. 2019;130:512-527.

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