肾小管发育不良（renal tubular dysgenesis，RTD）是一种见于胎儿，以肾近端小管缺如或发育不良为特征的罕见临床疾病，胎儿在母体内表现为持续性羊水过少并致波特综合征（Potter sequence）及颅骨骨化缺陷。该病可由肾脏低灌注相关病因所致，也可为一种常染色体隐性遗传病。

一发病机制

近年来有学者认为肾脏低灌注为该病的主要发病机制，而非RAS基因突变或其他致病因素直接导致。正常情况下，RAS在胚胎发育第5周即激活并精确调控，促进肾脏的发育，对于遗传性肾小管发育不良，由于RAS相关基因突变，且母体的肾素无法通过胎盘到达胎儿体内，使得胎儿的循环血压无法维持肾脏的灌注，而最终导致肾小管发育异常；而在继发性肾小管发育不良中，患儿由于严重心脏畸形、肾动脉狭窄、血色素沉着病所致的严重肝病（肝脏产生血管紧张素原）、暴露于RAS阻滞剂、严重缺血（双胎输血综合征）等病因也可导致肾脏灌注不足，造成肾小管发育不良[1]。

二临床表现

肾小管发育不良患儿常在围产期内死亡，因此临床病例较少见。死亡原因常常是肾衰竭和呼吸衰竭。其主要临床表现如下[2,3]。

1、羊水减少

常为首发症状，几乎见于所有病例。宫内羊水减少一般发生于孕中期20～22周，于孕检中发现，并持续整个孕期。正常情况下，该时期羊水的主要来源是胎儿的尿液，而患儿由于肾小管发育异常，无法生成尿液，以致羊水持续性减少。

2、波特综合征（Potter sequence）

该表现是继发于羊水过少。患儿表现为特殊面容，耳朵低垂，小下巴，鼻根宽；皮肤冗余，腹部皮肤皱缩似梅干；关节挛缩，肢体定位缺陷；肺发育不全等。其形成原因是胎儿于宫内受压，生长受限，同时，羊水缺乏不利于胎肺的发育。但有报道称患儿未见特殊面容、皮肤及颅骨改变，可能与孕期行羊膜腔灌注术有关。

3、颅骨发育异常

患儿因颅骨骨膜发育不良而发生囟门宽大，颅缝增宽。颅骨骨膜在发育过程中需要较高的血压，患儿由于先天或继发原因无法维持较高的血压，而致颅骨发育不良。

4、呼吸衰竭和肾衰竭

大多数患儿出生后即表现为持续性无尿伴呼吸窘迫。患儿还可并发气胸，致严重呼吸窘迫。也有报道称个别患儿无呼吸窘迫症状，可能与胎肺发育成熟有关。

5、低血压

患儿出生后即发生顽固性低血压，且对扩容治疗及常规血管活性药物治疗反应不佳。若患儿能长期存活，血压可逐步升至正常，其可能与机体的代偿机制有关。有报道称严重的低血压在羊水过少的新生儿中并不常见，因此此症状可作为该病的提示线索。

6、慢性肾衰竭

见于存活数年或更久者。据报道，患者血浆肌酐呈逐渐升高趋势，肾小球滤过率显著低于正常，但超声示肾脏大小正常。

7、高血压

该症状同样见于存活时间较久者，常为继发于慢性肾衰竭，也有报道单侧肾动脉狭窄致RTD的患者在出生后10个月发生严重高血压。

三辅助检查

临床上最早具有提示意义的表现是孕中期宫内羊水持续性减少，但胎儿泌尿系统在超声下基本无异常，若考虑到该病，需通过基因检测确定是否有相关基因的突变，胎儿出生后可进行肾活检以明确诊断。

1、超声检查

超声不具有特异性，仅是在孕中后期孕检时提示羊水持续性过少，胎儿膀胱空虚，但肾脏正常或接近正常，呈高回声，皮髓质分界不清，借此可以与先天性肾脏输尿管畸形相鉴别。现有文献报道均称孕22周前羊水量正常，所以仅凭超声进行早期诊断是十分困难的。

2、生化检查

对于遗传相关性肾小管发育不良，不同的基因突变及RAS系统的负反馈作用，导致相应分子的表达水平有所不同。比如：REN的无效突变致使肾素表达缺失，另外REN的突变使得肾素无活性，而AGT、ACE、AGTR1的突变则会导致肾素表达增加。对于获得性肾小管发育不良，可发现胎儿体内肾素水平明显升高。因此，根据生化指标（肾素、血管紧张素等）可初步判断RAS系统的异常。

3、基因检测

遗传性肾小管发育不良相关的基因突变主要与肾素-血管紧张素系统相关。研究发现最常见的突变基因为ACE，见于66%的病例，其他突变还包括REN（20%）、AGT（8%）、AGTR1（6%），突变形式主要包括截断突变和缺失突变，不同类型的突变发生于以上4种基因中，最终影响RAS系统的功能。对于怀疑有基因突变，特别是多次妊娠发生同样的事件的情况，可应用二代测序技术进行基因分析[1]。

4、肾脏病理检查

对于围产期内死亡及高度怀疑肾小管发育不良的新生儿，应进行肾脏病理检查，以明确肾脏病变。典型RTD肾脏病理表现为：肾小球形态正常，但是小球间间隙减小，成堆分布，个别可见球囊腔扩张；肾小管主要为被覆立方性上皮细胞的远端小管，近端小管不完全分化或缺失，PAS染色下无刷状缘，可见近致密斑处的远端小管扩大，髓袢少见、萎缩，集合管塌陷，周围间质丰富，部分病例可见髓外造血，小动脉管壁增厚；免疫组化/荧光示近端小管上皮刷状缘标记（CD10、LTL、CD15、villin）阴性，而远端小管和集合管标记（CK7、peanut lectin、EMA）阳性；电镜见小管管腔侧微绒毛缺乏，基底侧质膜内折减少。ACE、AGT突变者，球旁器及系膜细胞示肾素免疫染色强阳性；REN无效突变者，肾素免疫染色为阴性[2]。

四诊断

结合病史、辅助检查、病理学检查及基因检测综合判断。孕中期孕检时发现羊水持续性减少，但胎儿泌尿系统在超声下无异常者，应想到该病。应仔细询问孕妇药物使用情况，特别是ACEI、ARB等RAS阻滞剂；是否为单绒毛膜双胎妊娠等，以排除继发原因。家系分析及基因检测以明确是否由基因突变导致该病。死胎者及活产婴儿经肾脏病理检查明确该病[4]。

五鉴别诊断

肾小管发育不良的鉴别诊断主要包括以下几个方面。

1、其他原因引起的波特综合征（Potter sequence）

波特综合征为各种原因导致胚胎发育过程中羊水过少，而引起的胎儿宫内发育异常的综合征，其他疾病如双侧肾发育不全、多囊肾、尿路梗阻等，这些疾病在超声下均有典型的肾脏及尿路改变，较易与RTD鉴别。

2、其他先天性肾脏尿路畸形（CAKUT）

遗传性肾小管发育不良属于CAKUT的一种，其他相关疾病还包括PAX2突变相关的以眼部和肾脏不同程度异常为特点的肾-视乳头缺损综合征（renal coloboma syndrome），ROBO2突变相关的以输尿管膀胱连接部先天过短为特征的膀胱输尿管反流（vesicoureteral reflux，VUR），HNF1B突变相关的以肾囊肿及糖尿病为主要表现的肾囊肿糖尿病综合征（renal cysts and diabetes syndrome）等

3、慢性羊水渗漏

该病同样会导致羊水过少，与胎儿泌尿系统无关。其主要是羊膜穿刺术的严重并发症，但据报道发生率极低。

六治疗

本病预后不佳。遗传相关性肾小管发育不良的患儿几乎均在围产期内死亡，且死因多是呼吸衰竭；继发性肾小管发育不良的患儿因病因不同而各异，约50%的患儿出生后能够存活，但其中一半的患儿在1周内死亡，20%的患儿在1～9岁进展为慢性肾衰竭，仅5%的患儿在2岁时肾功能正常。

本病以对症治疗为主，同时对于复发性病例，孕前应做好遗传咨询，而对于无遗传危险因素的家庭，孕期应避免服用相关致病药物。

1、引产

对于妊娠中后期发生严重羊水过少、严重影响胎儿发育者应进行引产，及时终止妊娠；此外，胎儿于宫内死亡者也应及时引产。并对胎儿进行尸检，以明确病变，查明病因。

2、支持治疗

（1）低血压：有报道称患儿呈顽固性低血压，对一般扩容、血管活性药物升压反应不大，但另有报道称一名AGT复杂杂合突变的患儿在输注新鲜冰冻血浆后血压能够维持，该治疗措施需持续到出生后9天[5]。

（2）持续无尿：对于持续无尿患儿应进行透析治疗，应首选腹膜透析。曾有报道患儿经腹膜透析后，于出生后29天出现尿量，而后尿量逐渐增加至机体自身代谢所需水平[5]。

（3）呼吸衰竭：对于出生后出现呼吸困难的患儿，应予以呼吸机辅助通气，同时，给予肺表面活性物质替代治疗。

（4）高血压：应予以降压药将血压控制在正常范围内，同时应减缓肾衰竭的进展。对于肾动脉狭窄所致的严重高血压，有报道称切除患肾后，患儿血压恢复正常[6]。

3、肾移植

少数病例可长期存活，但大多发展为慢性肾脏病，在这些患者中，个别在4岁左右进行了肾移植，术后肾功能得以改善且未见特殊并发症。

4、第3代试管婴儿

若明确患儿为遗传相关性肾小管发育不良，则其父母均为致病基因携带者。可尝试第3代试管婴儿技术，即试管婴儿在胚胎植入前，取胚胎遗传物质进行基因分析，将筛选出的正常胚胎植入母体子宫。此种方法可保证胎儿无遗传相关性RTD的危险因素，目前已有成功案例。

参考文献：

[1] Gribouval O, Morinière V, Pawtowski A, et al. Spectrum of mutations in the renin-angiotensin system genes in autosomal recessive renal tubular dysgenesis.?Hum Mutat. 2012;33(2):316-326. 

[2] Gubler MC. Renal tubular dysgenesis.?Pediatr Nephrol. 2014;29(1):51-59. 

[3] Paiva Ferreira I, Falc?o Reis C, Teixeira A, Pires de Matos P, Proen?a E. Renal Tubular Dysgenesis: Broadening the Discussion of the Etiological Spectrum.?Cureus. 2025;17(1):e77905. Published 2025 Jan 24. 

[4] Wang MJ, Cano-Guerra CA, Roberts DJ, et al. Diagnostic Challenges of Inherited Renal Tubular Dysgenesis.?Am J Med Genet A. 2025;197(11):e64155. 

[5] Uematsu M, Sakamoto O, Nishio T, et al. A case surviving for over a year of renal tubular dysgenesis with compound heterozygous angiotensinogen gene mutations.?Am J Med Genet A. 2006;140(21):2355-2360. 

[6] Delaney D, Kennedy SE, Tobias VH, Farnsworth RH. Congenital unilateral renal tubular dysgenesis and severe neonatal hypertension.?Pediatr Nephrol. 2009;24(4):863-867.