编者按

多囊肾病（PKD）是最常见的遗传性肾病之一，其核心病理特征为肾小囊泡持续增生和囊性扩张。尽管多囊蛋白基因（PKD1和PKD2）突变被认为是主要致病因素，但囊性变形成的分子“引擎”仍不明晰。

在2025年美国肾脏病学会（ASN）年会上，来自美国埃默里大学医学院（Emory University School of Medicine）的Robert E. Van Sciver博士通过小鼠遗传学模型揭示了一个关键答案——初级纤毛中的ARL13B蛋白通过其GEF活性驱动肾囊肿形成（摘要号：FR-PO0659）。肾医线记者在现场采访了Van Sciver博士，请他介绍研究背景、主要发现及其潜在的临床启示。

一、研究缘起：从“刹车”到“油门”，重新审视囊肿形成通路

已知PKD1和PKD2分别编码多囊蛋白PC1和PC2。Van Sciver博士介绍，肾细胞表面的初级纤毛（primary cilia）是一个感知细胞外信号的关键细胞器。既往研究显示，纤毛定位的多囊蛋白PC1和PC2在囊性病理通路中发挥“制动器（brake）”作用，抑制异常增殖。然而，推动囊肿形成的“油门”分子仍未被确定。

“我们知道PKD患者缺失了‘刹车’，但不清楚是谁在踩‘油门’。”

本研究聚焦于在初级纤毛中高度富集的ADP核糖基化因子（ARF）样GTP酶ARL13B。ARL13B兼具GTP酶活性和ARL3（另一种GTP酶）的鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）活性。研究团队假设：ARL13B-ARL3轴可能是驱动肾囊性变的核心动力。

二、研究设计：利用Arl13b突变小鼠模型

研究团队构建了两种不同的Arl13b基因突变（Arl13b V358A和Arl13b R79Q）小鼠模型，并分别与Pkd1缺陷小鼠交配。

Arl13b V358A：该基因编码的ARL13B蛋白无法定位于纤毛，但保留其酶学活性；

Arl13b R79Q：该基因编码的ARL13B蛋白仍能定位于纤毛的ARL13B蛋白，却丧失GEF活性。

通过这些组合，研究者能够分离观察ARL13B纤毛定位与GEF活性在囊肿形成中的不同作用。实验评估包括肾脏大小、形态、肾脏生理学指标、纤维化程度、损伤情况及WNT/β-catenin信号通路等指标。

三、核心发现：纤毛ARL13B的GEF活性是“驱动器”

通常情况下，当Pkd1功能缺失时，小鼠会出现严重的囊性肾表型。

当研究人员将Arl13b V358A小鼠模型与Pkd1缺陷小鼠结合时，发现原本严重的囊性表型显著减轻。这说明纤毛中的ARL13B在纤毛依赖的囊肿激活通路（CDCA）发挥作用，促进Pkd1缺陷小鼠的肾囊肿形成。换言之，当将ARL13B从纤毛中“移除”后，就相当于“阻断”了这一驱动因素。

研究进一步证实，ARL13B对ARL3的GEF活性是驱动Pkd1缺陷小鼠模型囊肿发生的关键。在Pkd1缺失小鼠中，若同时去除纤毛ARL13B或阻断其GEF活性，可显著抑制囊肿形成、肾脏损伤与纤维化；双突变小鼠表现出肾形态改善、炎症与WNT/β-catenin/CyclinD1信号显著减弱，表明ARL13B-ARL3信号是囊性变的上游驱动环节。

“当我们让ARL13B失去在纤毛内的功能时，疾病几乎被‘关闭’了，”Van Sciver博士解释说，“这意味着囊肿形成并非源于广泛细胞应激，而是一个局部化、可靶向的酶学过程。”

四、临床启示：从靶向下游到“精准切断源头”

Van Sciver博士指出，PKD的挑战在于，尽管我们已经发现了许多定位于纤毛的蛋白，但在细胞内部，下游仍存在大量失调的信号通路。我们可以靶向其中一个通路，却无法纠正其他异常，因为现有的治疗手段都没有真正针对初级纤毛内部的病理变化。

迄今为止，我们并不清楚哪些纤毛内的酶类在推动疾病进展。而“这项研究首次让我们看到了一个潜在‘元凶’——ARL13B及其对ARL3的GEF活性。这意味着，我们首次找到了一个囊肿形成‘源头’层面的分子靶点，而非仅仅治疗下游后果”。

目前，加压素V2受体拮抗剂（tolvaptan）是唯一获批的多囊肾病治疗药物，作用靶点远在初级纤毛下游，仅能延缓疾病进展，患者需终身服药，费用昂贵（治疗费用约20万美元/年），且通常只能将肾功能衰竭到来的时间延迟约5年，仍谈不上治愈PDK。

本研究为临床提供了新的上游靶点——ARL13B的GEF活性。这一发现不仅揭示了PKD病理的新机制，也提示未来可能开发针对ARL13B-ARL3信号轴的抑制剂，以更直接地阻断囊肿发生。

“我们迫切需要更上游的PKD治疗策略，而靶向ARL13B的GEF活性，这可能正是其中一种有前景的方向”。

五、未来展望：验证ARL3通路并探索药物可行性

在谈及后续计划时，Van Sciver博士表示，研究团队将进一步验证ARL13B确实通过ARL3介导囊肿形成，并进行ARL3功能调控实验。测试是否可通过调节其活性影响该通路，例如，增强或抑制ARL3活性是否会改变囊性表型。如果这些实验成功，就可能为我们提供一种基于调节ARL13B–ARL3轴的潜在治疗策略。

六、结语

埃默里大学的这项基础研究揭示了初级纤毛中ARL13B的GEF活性是肾囊性变的“驱动引擎”，标志着PKD发病机制理解的一次重要跃迁。

从“纤毛-信号-囊肿”的分子链条出发，未来靶向ARL13B-ARL3的精准疗法有望突破现有PKD药物的局限，真正实现从延缓进展到阻断病程的跨越。