摘要

儿童起病狼疮肾炎（childhood~onset lupus nephritis，cLN）是儿童系统性红斑狼疮（cSLE）最严重的并发症之一，约40%~60%的cSLE患儿会发展为cLN，不仅易导致慢性肾脏病（CKD）和肾衰竭，还使患儿死亡风险较健康儿童升高22倍。与成人狼疮肾炎（LN）相比，cLN具有病情更重、多器官受累更频繁、复发率更高、缓解率更低的特点，且儿童免疫系统尚未成熟、存在遗传易感性差异，使得其临床管理需突破成人数据外推的局限，针对性解决疾病缓解定义、复发预防、治疗安全性平衡等关键问题。

一、疾病特征与预后现状

cLN的发病具有明显的年龄和性别差异，多在青春期发病，女男比例约为9:1，不同种族发病率差异显著，范围为0.36~2.5/10万人口年。其病理特征与成人LN一致，免疫荧光或免疫组化呈现“满堂亮”染色（IgG、IgA、IgM、C1q、C3 沉积，IgG为主或共占优势）。

从预后数据来看，cLN的5~10年患者生存率和肾脏生存率分别为76.7%~97.8%和70.5%~96.7%，与成人（患者生存率 80%~99%、肾脏生存率 68%~99%）相近。发病后 1 年、5 年、10 年、15 年、20年无慢性肾脏病、无肾衰竭、无死亡的概率分别为97%、94%、93%、83%、83%。

影响预后的关键因素包括：发病时需肾脏替代治疗、12个月内未达缓解、反复LN复发。其中，复发是导致肾单位进行性丢失的重要原因，25%~60%的患儿在病程中会出现复发，10年无复发生存率仅50.3%，20年降至44.5%，且早发（＜13岁）、未使用吗替麦考酚酯（MMF）维持治疗、未达缓解状态及用药不依从是复发的主要预测因素。

二、临床管理的核心挑战与优化策略

疾病缓解的精准定义

目前cLN的缓解定义多参考成人标准，存在明显局限性。根据KDIGO指南，完全缓解定义为尿蛋白/肌酐比值（UPCR）＜0.5 mg/mg（或＜0.5g/d）且肾功能稳定，部分缓解为 UPCR＜3 mg/mg且较基线下降50%以上，但儿童需根据体表面积校正（＜0.5 g/1.73m²·d）。同一国际儿童队列中，采用不同缓解定义时，缓解率差异可达50%~78%，凸显标准化定义的迫切性。

儿童LN管理更强调完全蛋白尿清除，临床缓解的理想目标应为UPCR＜0.2 mg/mg，同时需结合血清学指标（补体C3、C4 水平恢复正常）评估。补体水平在治疗应答者中通常在2 个月内快速改善，而抗双链DNA（dsDNA）抗体水平可能在＞50%的患儿中无法完全正常化，因此补体更适合作为疾病活动度的监测指标。此外，儿童狼疮低疾病活动状态（cLLDAS）的定义已被验证，要求SLE疾病活动指数2000（SLEDAI~2K）评分≤4且无主要器官活动、医师整体评估（PGA）≤1、无新发活动，同时泼尼松剂量≤0.15 mg/kg·d（最大 7.5mg/d），该标准可预测更低的复发率和器官损伤风险，但仍需更多研究验证其在cLN中的适用性。

治疗方案的分层与安全优化

cLN的治疗传统分为诱导缓解和维持缓解两阶段，但目前更倾向于持续治疗模式，同时需兼顾儿童生长发育、生育保护等特殊目标。治疗方案需根据临床表型和病理结果分层：

增殖性LN（Ⅲ/Ⅳ±Ⅴ型）：诱导治疗以糖皮质激素联合MMF为主，MMF剂量为 600~1200mg/m²·d，对激素依赖或重症患儿（如合并神经狼疮、肺血管炎）可加用利妥昔单抗（750 mg/m2，第1、15天各1次）以减少激素暴露。静脉环磷酰胺因存在恶性肿瘤和不孕风险，仅用于需肾脏替代治疗的极重症患儿，且优先选择低剂量的Euro~lupus 方案，儿童尤其需警惕其对生殖系统的影响——暴露量＞4~8 g/m²时不孕风险显著升高。

纯膜性LN（Ⅴ型）：治疗方案尚未统一，通常采用糖皮质激素联合MMF或钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI），CNI（如他克莫司0.1 mg/kg·d、环孢素3~6 mg/kg·d）不仅可免疫抑制，还能通过作用于足细胞细胞骨架减少蛋白尿，待临床和血清学缓解后可停用。

辅助治疗：羟氯喹需全程使用，可降低疾病活动度和复发风险；肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂用于控制蛋白尿和高血压；抗磷脂抗体阳性者需用阿司匹林预防血栓，抗磷脂综合征患者考虑长期华法林治疗；此外需注意防晒（SPF≥30）、补充维生素 D，免疫抑制期间避免活疫苗接种。

激素毒性是儿童治疗中的重点问题，30%的患儿出现库欣综合征，8%发生骨坏死，5%出现白内障，32%存在骨量减少，14%~24%因累计激素暴露导致身材矮小（尤其青春期前发病者）。目前推荐降低激素剂量：静脉甲泼尼龙冲击剂量从传统的 30mg/kg·d（最大 1g）降至10~30 mg/kg·d，口服泼尼松从 1.5mg/kg·d（最大60 mg）降至0.8~1 mg/kg·d（最大40 mg），同时通过联合MMF、利妥昔单抗等实现 “激素最小化” 甚至停用。

三、复发预防与肾脏活检的合理应用

预防复发的核心是延长维持治疗时间，目前推荐cLN的免疫抑制维持治疗需超过3年（成人数据外推），但考虑到儿童遗传易感性和激素水平活跃，对青春期后仍维持稳定缓解的患儿可谨慎减量，以降低长期用药毒性。MMF是维持治疗的首选药物，但其最佳剂量需结合药代动力学监测——儿童MMF清除更快，达到目标霉酚酸（MPA）谷浓度2.4 μg/ml所需剂量为539~1039 mg/m²·d，超剂量（＞1800 mg/m²·d）的安全性和有效性尚未在儿童中验证。

肾脏活检在cLN中的应用存在争议。初始诊断时活检不可或缺，即使是孤立性尿异常，也可能存在活动性炎症；而重复活检的价值需结合临床判断——病理活动指数（AI）≥7、慢性化指数≥4、肾小管间质活动指数＞5是不良预后的预测因素，AI 升高还与后续复发相关（风险比1.2），因此对治疗未达缓解或疑似复发的患儿，重复活检有助于区分活动性病变与慢性病变，指导免疫抑制强度。但活检作为有创检查，需权衡其风险与获益，目前多中心试验正评估成人LN中 “协议活检” 的价值，结果可能为儿童提供参考。四、特殊人群与管理难点

单基因狼疮肾炎的识别与处理

约5%~10%的cSLE/cLN存在单基因病因，这类患儿多在5~10岁前发病，常伴有家族史或近亲结婚背景，疾病多由感染或环境因素诱发，机制涉及干扰素通路异常、补体调节缺陷、自身免疫性淋巴增殖综合征等。例如，TLR7基因突变可导致神经精神狼疮，C1q/C2/C4缺陷易引发严重肾脏受累，TREX1基因突变与Aicardi~Goutières综合征相关。临床需对早发、重症或有特殊表型的患儿进行基因检测，这类病例可能需要针对性治疗（如干扰素抑制剂、补体抑制剂），常规免疫抑制方案效果不佳。

用药依从性与过渡护理

用药不依从是cLN复发的重要原因，青春期患儿因自主管理能力不足、对外观副作用（如库欣综合征）的担忧，不依从率可达80%，直接导致flares增多、住院次数增加。评估依从性需结合主观和客观方法：主观包括用药依从性报告量表（MARS~5），客观包括药片计数（＜80%为不依从）、治疗药物监测（如MMF、CNI、羟氯喹浓度）。干预措施包括：简化用药方案（如每日 1 次给药）、调整用药时间以适应生活习惯、使用电子药盒和手机 APP 提醒、加强患者教育，对严重不依从且反复复发者，可采用利妥昔单抗（每6个月1次）等静脉给药方案，确保治疗连贯性。

从儿科到成人医疗的过渡护理同样关键，理想情况下应在11岁开始，最迟不晚于14岁，通过多学科团队（风湿病学家、护士、社工）制定结构化方案，包括疾病知识教育、自我管理技能培训、心理支持等。过渡期间需避免治疗方案大幅调整，待病情稳定缓解后再转移至成人科室，同时关注避孕咨询（MMF、RAAS抑制剂具有致畸性）和长期肾功能监测，降低成年后肾衰竭风险。

新型治疗与未来方向

成人LN中已获批的新型药物（贝利尤单抗、奥妥珠单抗、伏环孢素）在儿童中的应用仍处于探索阶段。贝利尤单抗（抗B细胞活化因子单抗）虽获FDA批准用于≥5岁cLN（基于成人药代动力学数据），但儿童临床试验显示其未改善肾脏缓解率和复发率，仅能减少激素暴露；奥妥珠单抗（第二代抗CD20单抗）在成人Ⅱ期试验中完全缓解率显著高于安慰剂，但儿童中存在长期低丙种球蛋白血症和感染风险；伏环孢素因药代动力学稳定无需频繁监测，成人Ⅲ期试验显示其可提高缓解率，但儿童肾功能不全者需警惕肾毒性，长期安全性数据缺失。

未来研究需聚焦儿童特异性，开展针对cLN的多中心临床试验，明确新型药物的剂量和安全性；探索基因检测指导的精准治疗，尤其是单基因病例；开发儿童专用的疾病活动度和治疗毒性评估工具；通过真实世界数据优化长期管理策略，最终实现“从预防复发到保护肾功能”的目标，降低儿童LN进展为终末期肾病的风险。

参考文献：Eugene Yu-hin Chan EY, et al. Kidney International. 2025; 108: 799~810. https://doi.org/10.1016/j.kint.2025.05.039