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J Hypertens发表中国团队研究：揭示非奈利酮心脏保护的分子机制！

发表时间：2026-01-31 13:59:39

编者按

非奈利酮作为一种新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA），在心力衰竭、糖尿病肾病领域表现出显著的心血管和肾脏保护作用。有研究显示，非奈利酮可改善心脏结构与功能参数[1,2]，但其在心室重构中的作用及机制尚不明确。近期，一项发表于Journal of Hypertension的中国团队研究对此进行了探索，并首次揭示非奈利酮心脏保护的全新分子机制：通过调控内质网（ER）应激关键通路——IRE1/XBP1与IRE1/TRAF2，从而改善心室重构与心功能[3]。本刊特邀研究通讯作者、天津市人民医院齐新教授进行点评。

基础研究新进展：非奈利酮改善心室重构与心功能的分子机制

研究方法

该研究采用经典的“两肾一夹”（2K1C）方法构建Sprague-Dawley大鼠高血压模型，将其随机分为假手术组、2K1C模型组和非奈利酮治疗组（2 mg/kg/d，经口灌胃，持续8周）。通过动态监测血压、超声心动图评估心功能，以及检测与心血管重构相关的生化指标和内质网应激标志物，以系统评价非奈利酮的心血管保护作用。同时，体外实验采用血管紧张素II（Ang-II）诱导H9C2心肌细胞损伤模型，进一步探索非奈利酮对心肌细胞凋亡及内质网应激反应的调控作用[3]。
主要结果

1）表型改善：非奈利酮显著改善血压与心功能指标

血压：模型组大鼠血压显著高于假手术组，且模型大鼠能够维持稳定的高血压状态。非奈利酮治疗8周后，治疗组大鼠的收缩压（SBP）和舒张压（DBP）水平均明显低于模型组（图1a）[3]。

心功能指标：超声心动图结果显示，与模型组相比，非奈利酮治疗组的左室射血分数（LVEF）、左室缩短分数（LVFS）及E/A比值显著升高，左室舒张末期内径（LVEDD）显著降低（图1b）。而且，非奈利酮还可改善心肌肥厚，表现为心脏重量和心脏质量指数均较模型组明显下降（图1c）[3]。

图1. 非奈利酮缓解高血压大鼠模型的血压升高和心功能损伤

2）病理生理：非奈利酮抑制心肌纤维化与炎症反应，改善心室重构

非奈利酮显著改善高血压大鼠模型的心室重构（图2）。组织病理学分析（HE、Masson及天狼星红染色）显示非奈利酮显著减轻心肌细胞排列紊乱、降低心肌细胞的横截面积及心肌组织胶原沉积（胶原容积分数[CVF]降低）。同时，非奈利酮组心肌组织中Ang-II、可溶性生长刺激表达基因2蛋白（sST2）、IL-6和TNF-α水平均显著下降，表明非奈利酮具有明确的抗纤维化/抗炎作用[3]。

图2. 非奈利酮改善高血压大鼠模型的心室重构

3）分子机制：非奈利酮通过IRE1通路抑制内质网应激与心肌细胞凋亡

IRE1是一种存在于内质网膜上的跨膜蛋白，其介导的IRE1通路是调控内质网应激的重要凋亡通路之一。在应激状态下，IRE1自磷酸化后可分别激活XBP1（调控未折叠蛋白反应）和招募TRAF2（激活凋亡信号）。高血压大鼠心肌组织中内质网应激标志物GRP78表达显著升高，同时IRE1磷酸化（p-IRE1）、XBP1及TRAF2蛋白水平亦明显上调。非奈利酮治疗后，上述蛋白表达均显著下调，提示其有效缓解心肌内质网应激[3]。

在H9C2细胞实验中，Ang-II诱导的细胞凋亡率显著升高，Bax/Bcl-2比值及Caspase-12表达增加；而非奈利酮可显著逆转上述变化。Western blot进一步证实，非奈利酮可抑制GRP78、p-IRE1、XBP1、TRAF2及Caspase-12的表达，从而阻断IRE1/TRAF2/Caspase-12凋亡通路[3]。

本研究首次证实，非奈利酮通过调节IRE1/XBP1通路以及IRE1/TRAF2复合物的生成，来抑制内质网应激、并减少心肌细胞凋亡，从而改善心室重构、减轻心肌损伤。

专家点评

齐新教授天津市人民医院

非奈利酮心血管保护谱进一步拓宽，临床应用前景广阔

研究意义：首次揭示非奈利酮心脏保护的新分子机制

在糖尿病和慢性肾脏病模型中，非奈利酮可减轻心肌细胞凋亡和心室重构，改善心肌纤维化，改善心脏收缩和舒张功能[4-6]。大规模临床研究也证实其心脏保护作用，对于2型糖尿病相关慢性肾脏病患者，非奈利酮可显著降低心血管事件和心血管死亡风险[7]。

近期发表的一项德国小规模真实世界研究显示，糖尿病肾病患者应用非奈利酮治疗6个月，心脏结构和功能参数明显改善，左心房容积指数（LAVI）在治疗4周后即显著下降，其中对于合并射血分数保留或轻度降低的心力衰竭（HFpEF/HFmrEF）患者，除LVAI下降外，舒张功能指标E/e'也显著下降，提示非奈利酮有效降低了左心室充盈压[2]。这与本研究中非奈利酮改善心功能指标的结果相一致。

在心血管疾病发生发展中，高血压是一个关键风险因素，醛固酮水平升高被认为是介导高血压心肌损伤的重要因素。然而，非奈利酮对高血压心室重构的影响及其潜在分子机制尚不清楚，因此我们开展了这项研究，通过动物和细胞实验进行探索，首次揭示了非奈利酮改善高血压心室重构和心功能的分子机制。这不仅为nsMRA心血管获益提供新机制和支持证据，拓展了非奈利酮的心血管保护谱，也为高血压靶器官损伤的干预策略提供新思路。

机制启示：非奈利酮通过多种途径发挥心脏保护作用

该研究观察到非奈利酮的心脏保护作用，可有效改善血压和心功能，同时减轻病理性心室重构和炎症反应。非奈利酮可直接抑制盐皮质激素受体（MR）过度活化，减少炎性反应和纤维化过程，从而对心血管和肾脏起到保护作用，延缓心肾疾病进展[8]。既往研究发现，MR激活可在心血管疾病中诱导内质网应激，而氧化应激和炎症反应都是已知的内质网应激触发因素，并与心肌细胞凋亡密切相关。我们这项研究支持MR与内质网应激通路之间存在功能联系，发现非奈利酮可能通过调节MR和内质网应激之间的串扰来减轻心室重构、发挥心脏保护作用。

我们在“两肾一夹”SD大鼠模型中观察到非奈利酮的降压作用，但内质网应激与降压作用的关联仍需进一步研究。既往研究发现，MRA通过抗炎、抗氧化应激和抗纤维化机制发挥直接的细胞保护作用，且这些作用部分独立于降压[9,10]。因此我们推测，非奈利酮可能通过多种途径发挥心脏保护作用，包括降压减轻负荷、抑制MR过度激活介导的内质网与氧化应激、炎症等，显示其多靶点、多通路的有益作用。

临床展望：非奈利酮在心血管领域的应用前景广阔

非奈利酮作为nsMRA的代表药物，在心血管领域的应用价值正在不断拓展之中。

在心血管风险管理领域，美国食品药品监督管理局（FDA）最初于2021年批准其用于降低2型糖尿病相关慢性肾脏病成人患者的心血管死亡、心力衰竭住院、非致命性心肌梗死及延缓肾病进展风险。目前，非奈利酮作为2型糖尿病相关慢性肾脏病的标准治疗药物，已成为心肾共治、改善心血管风险管理的有力武器。在心衰领域，FDA于2025年7月宣布扩大非奈利酮的适应证，将其适用范围扩展至左心室射血分数（LVEF）≥40%的心力衰竭患者，填补了HFpEF/HFmrEF的治疗空白。目前更多研究正在进行中，以进一步探索其在更广泛心衰患者中的应用价值，包括REDEFINE-HF研究、CONFIRMATION-HF研究和FINALITY-HF研究等。在高血压领域，非奈利酮在难治性高血压中展现出一定治疗潜力，而高血压也是HFpEF/HFmrEF心衰发生发展的重要原因。

总之，我们这项研究为非奈利酮的心脏保护作用提供了新的分子机制，也为其在高血压性心脏病中的应用提供了新的视角和依据。期待将来开展更多研究，进一步探索非奈利酮的作用机制及其在心血管领域的临床应用价值。