知其然，知其所以然，知其所必然！从获益循证、到探索机制、再到治疗地位，临床上关于胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）司美格鲁肽的肾脏获益进展，已经抵达哪种境界？

2025年11月7日，在美国肾脏病学会（ASN）年会美国肾脏周举办期间，REMODEL研究结果重磅公布，这是首项聚焦肠促胰素疗法治疗T2DM合并CKD的作用机制研究，揭示了司美格鲁肽注射液1.0 mg的肾脏保护机制[1]。探索循证获益背后的作用机制，有助于临床上更深入理解司美格鲁肽肾脏获益的独特优势，也为其成为T2DM合并CKD新的治疗支柱提供更多支持。

一、知其然：

司美格鲁肽确证肾脏获益，T2DM合并CKD治疗取得新突破

2型糖尿病（T2DM）合并慢性肾脏病（CKD）疾病负担沉重，且治疗现状不理想。据估计，约40%的T2DM患者合并CKD[2]。糖尿病是终末期肾病（ESKD）的首要病因，约50%的ESKD是由T2DM相关CKD所致[3,4]。T2DM合并CKD显著增加肾脏和心血管不良结局及死亡风险，既往治疗手段有限，临床亟需新型疗法以进一步降低患者肾衰竭和心血管疾病风险。

近年来，GLP-1RA司美格鲁肽的肾脏保护证据不断积累，为T2DM合并CKD管理带来新希望。最初，司美格鲁肽的肾脏获益在T2DM人群心血管结局研究的次要终点或探索性分析中被发现，直至2024年里程碑性FLOW研究公布，其肾脏获益终得以确证。

FLOW研究是GLP-1RA类药物首个肾脏结局研究，结果证实，T2DM合并CKD患者在标准治疗基础上，应用司美格鲁肽1.0 mg可进一步带来肾脏获益，包括显著降低主要肾脏复合事件风险24%，降低尿白蛋白肌酐比值（UACR）水平达40%，并延缓肾功能下降；同时还可带来显著的心血管获益和生存获益。不同基线和临床特征的广泛患者均可一致获益[5]。

司美格鲁肽确证肾脏获益为T2DM合并CKD治疗带来重大新突破。然而，知其然，更要知其所以然，循证获益背后的机制是什么？研究者专门开展了探寻司美格鲁肽肾脏保护的作用机制研究。

二、 知其所以然：

REMODEL研究揭示，司美格鲁肽通过多种机制实现肾脏保护

REMODEL研究方法：首项针对GLP-1RA肾脏作用机理的Ⅲ期临床研究

REMODEL研究是一项为期52周、随机、双盲、平行组Ⅲ期临床研究，共纳入8个国家106例T2DM合并CKD患者（其中肾活检亚组33例），按2:1随机分为两组，接受司美格鲁肽注射液1.0 mg或安慰剂治疗。研究使用多参数磁共振成像（MRI）、临床指标、生物标志物和肾脏活检，从多方位评估司美格鲁肽对氧化应激、炎症和血流动力学等参数的影响（图1）[1,6]。

图1. REMODEL研究设计

REMODEL重要发现：司美格鲁肽主要通过降低肾脏脂肪、改善血流动力学和稳定肾脏纤维化等机制保护肾脏

基线时，患者平均年龄65.3岁，平均糖尿病病程14.7年，平均HbA1c水平7.1%，平均体重指数（BMI）30.8 kg/m2，估算肾小球滤过率（eGFR）51.1 ml/min/1.73m2，中位UACR 187.3 mg/g。该研究发现，治疗52周后，与安慰剂组相比，司美格鲁肽组患者以下指标发生重要改变：

01肾脏脂肪显著减少

司美格鲁肽治疗使肾周脂肪和肾窦脂肪体积分别减少25%和13%（均P<0.05，图2）[1]。

既往研究证实，肾脏异位脂肪沉积会导致肾损害，其中肾周脂肪厚度是糖尿病肾病的独立预测因素，肾周脂肪每增加1个标准差，CKD风险增加67%[7,8]；肾窦脂肪作为与肾血管紧密接触的特殊内脏脂肪，被发现与T2DM患者肾小球滤过率降低和肾血管阻力增加有关[9]。T2DM合并CKD患者应用司美格鲁肽治疗后，肾周和肾窦脂肪体积均显著减少，提示这可能是其肾脏保护的重要机制之一。

图2. 司美格鲁肽显著减少肾脏脂肪体积

02肾脏血管阻力显著降低

司美格鲁肽治疗较安慰剂显著降低肾动脉阻力指数（RARI），估计治疗比（ETR）为0.96（95%CI：0.93~0.99，P=0.008，图3）[1]。52周时，RARI较基线的变化趋势在安慰剂组是增加，而司美格鲁肽组则表现为下降。

RARI指标反映肾脏动脉血管床阻力、肾内血流灌注和动力学变化。糖尿病肾病患者病情进展与肾脏各级动脉血流动力学状态呈正比，RARI若高于0.7，即可判断糖尿病患者存在肾损害，可能已经发生糖尿病肾病[10]。该研究发现司美格鲁肽显著降低肾动脉阻力，支持其可通过改善血流动力学来发挥肾脏保护作用。

图3. 司美格鲁肽显著降低肾血管阻力

03肾脏纤维化指标保持稳定

司美格鲁肽治疗52周，肾皮质表观弥散系数（ADC）保持稳定，较基线无变化，而安慰剂组肾皮质ADC出现下降，组间差异具有统计学意义（ETR 1.05，95%CI：1.01~1.09，P=0.005，图4）[1]。

皮质ADC表示肾组织中的水运动，是反映肾脏纤维化的一个指标。纤维化可引起血管结构破坏和细胞外基质增殖，影响血流灌注和水运动，从而降低ADC。司美格鲁肽治疗期间，皮质ADC没有变化，提示T2DM合并CKD患者肾脏纤维化无明显进展。

图4. 司美格鲁肽稳定肾脏纤维化

以上结果表明，在T2DM合并CKD患者中，司美格鲁肽可通过降低肾脏脂肪、改善血流动力学和稳定肾脏纤维化等机制来发挥肾脏保护作用。相应地，临床指标也支持司美格鲁肽对肾功能的改善作用，包括增加24h肌酐清除率12 ml/min、增加肾小球滤过分数19%、降低UACR达40%等[1]。

司美格鲁肽具有肾脏特异性保护机制，不仅仅依赖降糖、减重等代谢改善

目前认为，司美格鲁肽通过直接和间接等多种途径来实现肾脏获益。司美格鲁肽可显著改善多重代谢因素，包括降低HbA1c、减轻体重、降低血压和调节血脂谱等，有助于减轻肾脏负担，延缓肾病进展。REMODEL研究也再次证实司美格鲁肽的代谢调控作用，与安慰剂相比，其可使HbA1c显著降低0.9%、体重显著下降4.5 kg、收缩压下降4.0 mmHg[1]。

然而，代谢改善因素仅介导司美格鲁肽的部分肾脏保护效应。FLOW亚组分析证实，司美格鲁肽的肾脏获益不受基线BMI和体重变化的影响，中介分析显示体重减轻对主要肾脏事件获益的贡献甚微[11]。这提示，司美格鲁肽的直接肾脏保护作用可能更为突出，综合既往研究和REMODEL研究结果，具体机制包括抗炎抗纤维化、降低肾脏脂肪、促进尿钠排出、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、改善血流动力学等，司美格鲁肽通过多种机制共同作用来预防和延缓CKD发生发展[1,8]。

了解司美格鲁肽独特的肾脏保护机制，对于进一步改善T2DM合并CKD的治疗现状有着重要意义。正因为司美格鲁肽与其他肾心保护支柱药物的作用机理存在差异，才能更好地弥补现有短板，突破当前治疗困境。

三、 知其所必然：

司美格鲁肽有望成为T2DM合并CKD第四治疗支柱

在T2DM合并CKD领域，司美格鲁肽的治疗地位正在不断提升。2024年CDS《中国糖尿病防治指南》和2025年ADA《糖尿病医学诊疗标准》，均一致推荐具有明确肾脏获益的GLP-1RA作为T2DM合并CKD治疗的一线药物[13,14]。近期，司美格鲁肽注射液在我国新增CKD适应症，为临床治疗糖尿病肾病提供新利器。

目前，RAAS抑制剂（RAASi）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）是T2DM合并CKD肾心保护的“三大支柱”，但患者仍面临较高的肾心残留风险。司美格鲁肽注射液在标准方案基础上进一步展现出挽救肾脏、心脏和生命的显著获益。基于明确的肾脏获益证据，以及与目前其他药物的不同肾脏保护机制，司美格鲁肽有望成为T2DM合并CKD的第四大治疗支柱，驱动糖尿病肾病治疗重大革新（图5）[15]。

图5. 司美格鲁肽有望成为T2DM合并CKD的第四大治疗支柱

综上，基于肾脏结局研究的有力证据，以及独特的肾脏保护机制，GLP-1RA司美格鲁肽将深刻改变糖尿病肾病治疗格局。临床医生应充分了解司美格鲁肽的循证获益，并深刻理解其背后的作用机制，有利于将来在临床实践中更合理、积极地使用药物，造福患者。知其然，知其所以然，知其所必然！

参考文献

1. Tuttle KR, et al. Mechanistic Effects of Semaglutide on Kidney Disease in Type 

2 Diabetes: The REMODEL Trial. Presented at Kidney Week 2025 in Houston, Texas, on November 7, 2025.2. Feng XS, et al. Kidney Med. 2021; 4(1): 100385.

3. Yang C, et al. Am J Kidney Dis. 2020; 76(2): 258-264.

4. Saran R, et al. Am J Kidney Dis. 2019; 73(3 Suppl 1): A7-A8.

5. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2024; 391(2): 109-121.

6. Cherney DZI, et al. Nephrol Dial Transplant. 2025; 40(11): 2182-2192.

7. 范笑忱, 等. 中华糖尿病杂志. 2025; 17(7): 914-918.

8. Chen X, et al. Diabetes. 2021; 70(10): 2322-2332.

9. Spit KA, et al. MAGMA. 2020; 33(1): 73-80.

10. 李楠, 等. 中华肾病研究电子杂志. 2019; 8(4): 186-189.

11. Johannes FE Mann. Impact of Semaglutide on Kidney, Cardiovascular, and Mortality Outcomes by Baseline BMI and Weight Loss in People with T2D and CKD - Data from the FLOW Trial. Presented at ADA2025 meeting. 1971-LB.

12. Alicic RZ, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2023; 32(4): 377-385.

13. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2025; 17(1): 16-139.

14. ADA. Diabetes Care. 2025; 48(Suppl 1): S1-S352.

15. Paola Fioretto. Taking the next step: the role of GLP-1RAs in the CKD and T2D nexus. Presented at Symposium at EASD 2025 meeting. WEDNESDAY, 17 September 2025.