引言

肿瘤相关血栓性微血管病（TMA）是一种复杂的临床综合征，其发病机制涉及肿瘤细胞与血管内皮细胞、血小板及凝血系统之间的复杂交互调控。近年来，随着对肿瘤生物学行为的深入研究以及新型检测技术的不断发展，肿瘤相关TMA的诊断和治疗领域取得了显著进展。本文通过对上海交通大学医学院附属第一人民医院肾内科主任范秋灵教授的采访，深入探讨了肿瘤相关TMA的发病机制关键突破、诊断流程优化与治疗策略升级的最新进展，旨在为临床医生提供最新的研究动态和实践指导，以期提升对该疾病的精准防治水平。

专家简介

教授，主任医师、博士生导师

上海交通大学医学院附属第一人民医院肾内科主任

日本顺天堂大学肾内科医学博士

曾任美国哈佛医学院布莱根妇女医院肾内科Visiting Professor

入选上海浦江人才计划

中华医学会肾脏病学分会第十届青年委员

上海市抗癌协会肿瘤肾脏病学专委会副主任委员

长三角泌尿系统罕见病联盟副主任委员

中国老年医学学会肾脏病学分会常委中国药理学会、中国病理生理学会、中国研究型学会肾脏病专委会委员

中国非公立医疗机构肾脏病透析专业委员会/糖尿病肾病学组副组长

中关村肾病血液净化创新联盟理事

承担国家自然科学基金4项，国家重点研发计划精准医学研究子课题1项，论文发表于Kidney International等

《肾医线》：近年来在肿瘤相关TMA的发病机制研究中，关于肿瘤细胞与血管内皮细胞、血小板及凝血系统间的交互调控机制取得了哪些关键突破？这些突破是否为区分肿瘤相关TMA与其他继发性TMA提供了新的分子标志物或病理生理学依据？

范秋灵教授：目前在肿瘤相关TMA的发病机制研究方面，已经取得了诸多关键突破。首先，对于肿瘤细胞引起血管内皮细胞损伤的机制，研究表明某些产生黏蛋白的肿瘤，会直接损害血管内皮细胞，导致血管性血友病因子（vWF）多聚体的形成，进而引起肾小球微血栓，激活血小板以及凝血止血系统。此外，中性粒细胞细胞外陷阱（NETs）的作用也受到了广泛关注，它们在肿瘤相关TMA的发生发展中扮演着重要角色。同时，补体系统的激活，尤其是通过各种途径，如补体旁路途径、凝集素途径等，也与肿瘤相关TMA的发生密切相关。值得注意的是，血管内皮生长因子（VEGF）水平的变化会影响补体H因子的水平，进而导致补体系统的不受抑制激活。

这些机制研究的突破，为我们在区分肿瘤相关TMA与其他继发性TMA时提供了潜在的新分子标志物和病理生理学依据。在生物标志物方面，我们可以通过监测NETs水平、一氧化氮水平以及补体系统的活性，包括H因子、B因子、I因子水平，H因子抗体，补体基因检测，以及终末补体复合物SC5b-9水平等，来提示补体的激活情况。然而，需要注意的是，目前这些生物标志物并不总能精准地提示机体发生的具体情况，例如补体检测结果正常也不能完全排除补体通路的活化。因此，在临床实践中，我们还需要综合考虑患者的临床表现和其他检查结果。但随着我们对肿瘤相关TMA的病理生理过程的深入了解，相信未来会有更精准的生物标志物来指导我们的诊断和治疗，并且通过治疗后相关指标的动态监测以及与患者预后的关系分析，能够为我们提供更精准的信息，例如借助AI驱动的大模型来预测治疗决策。

《肾医线》：当前肿瘤相关TMA的诊治仍面临诊断延迟的挑战，请问在诊断流程优化方面有哪些值得关注要点？在真实世界临床实践中还存在哪些瓶颈？

范秋灵教授：目前，肿瘤相关TMA在临床上并不少见，过去我们可能认为它较为罕见，但随着对它的认识不断加深，越来越多的医院开始重视并识别出这类疾病。在诊断方面，我们需要早期识别血液中MAHA的表现，例如贫血、血小板减少、乳酸脱氢酶（LDH）增高、破碎红细胞增多，以及一些实验室检查证据等。在肾脏方面，患者可能出现不明原因的血压增高、蛋白尿、肌酐增高等情况，这些都提示肾脏可能出现了TMA。

在诊断流程优化方面，虽然目前我们还面临一些瓶颈问题，例如补体因子和补体基因相关检测可能需要借助商业机构来完成，但相信未来会有突破。即使在没有这些检测条件的情况下，我们仍然可以通过检测总补体活性（CH50）、C3、C4 水平，以及监测缺血和缺氧指标，如LDH和血小板计数，发现诊断线索。

《肾医线》：结合肿瘤治疗模式的革新，请问如何优化肿瘤相关TMA的治疗？

范秋灵教授：在治疗策略升级方面，肿瘤患者的数量在增加，新型靶向药物的也在不断涌现，但肿瘤药物或肿瘤引起的TMA在肿瘤患者中的发病率并不是特别高，约6%~15%，而在造血干细胞移植（HSCT）患者中可高达约40%。随着我们对这类疾病的认识不断加深，目前可以通过停用可疑致病药物、使用内皮保护剂（如去纤苷，硝酸盐类药物、RAS阻滞剂、内皮素受体拮抗剂等）观察对患者的蛋白尿和高血压的保护作用。在终末补体激活方面，我们有新型的补体抑制剂，包括依库珠单抗、雷夫利珠单抗，以及靶向B因子的伊普可泮等，这些药物都可能会取得良好的治疗效果。此外，还有针对vWF的caplacizumab以及血浆置换疗法等。

此外，通过多学科的协作会诊，我们可以在确保患者肿瘤治疗的同时，兼顾肾脏等器官的保护。例如，如果肿瘤患者必须使用抗VEGF抑制剂，且存在补体激活或补体易感基因变异等情况，我们可以在依库珠单抗、雷夫利珠单抗的保护下重启低剂量的VEGF抑制剂治疗。另外，由于免疫检查点抑制剂可引起急性间质性肾炎，临床上可以在小剂量激素或英夫利昔单抗的保护下，重启免疫检查点抑制剂的治疗，将肾脏病变维持在可接受的水平，同时控制肿瘤。因此，我相信随着肿瘤治疗范式的不断改变，未来肿瘤相关TMA的防治水平也将得到显著提升。

总结

肿瘤相关TMA作为一种复杂的临床综合征，近年来在发病机制研究、诊断流程优化与治疗策略升级方面取得了显著进展。范秋灵教授的深入见解为我们揭示了该疾病在肿瘤治疗模式革新背景下的潜在变化及应对策略。未来，随着对肿瘤相关TMA发病机制的进一步探索、早期预警体系的构建以及多学科协作诊疗模式的完善，有望实现对该疾病的精准防治，改善患者的预后和生活质量。