引言

在第18届国际IgA肾病研讨会上，北京大学第一医院周绪杰教授团队的徐琳琳博士代表团队报告了两项聚焦于IgA肾病遗传学进展的研究，一项是全基因组生存研究发现与IgA肾病疾病进展相关的变异；另一项则揭示TESTING队列研究中IgA肾病糖皮质激素反应性的遗传决定因素。这些工作标志着该团队的研究视野正从传统的“疾病易感性”向更具临床意义的“疾病进展”与“治疗反应”遗传机制深入拓展。肾医线邀请徐琳琳博士对研究思路、初步发现及背后故事进行分享。
                                                                                                                               
一、 研究思路：从“疾病易感”迈向“疾病进展”的遗传探索

当被问及研究思路时，徐琳琳博士首先将其归功于导师周绪杰教授的指导。她指出，当前IgA肾病的研究大多集中于寻找疾病的易感基因，而在神经系统、心血管系统等领域，遗传学研究已经提出了新的观念，即利用“队列全基因组关联研究（GWAS）”来揭示与疾病进展相关的遗传因素。

“我们想利用北大医院这个优秀的平台和已有的数据，去发现是否有其他与疾病进展相关的遗传因素参与了IgA肾病的进程。”徐琳琳博士介绍道，这正是团队开展这两项研究的核心出发点，旨在推动IgA肾病遗传学研究向更深的层次发展。

二、 主要发现：初步提示与未来验证

关于研究的具体发现，徐琳琳博士保持了医学研究者的审慎。她表示，由于IgA肾病已知的遗传度相对较低，加之目前可用的数据量仍有限，“目前这些发现只是起到一个提示性的作用，”她强调，“对于其进一步的研究，还需要更加深入的工作，并在外部队列中进行进一步的验证。” 这体现了团队对研究成果的严谨态度。

三、 新发现解读：TAFA5——与肾脏发育和免疫相关的潜在新基因

在解读TAFA5基因在肾脏病理机制中的潜在作用时，徐琳琳博士提到，虽然相关文献很少，但早期确实有研究提示该基因参与了肾脏的发育过程，这为他们的发现提供了重要线索。

此外，TAFA5基因还被发现参与了免疫系统过程，能够驱动巨噬细胞或淋巴细胞的增殖。“这种免疫系统也与IgA肾病具有一定关联性。”她补充道。这些既往的研究成果，不仅为他们的新发现提供了生物学合理性的支持，也鼓舞着团队继续深入探索该基因与IgA肾病乃至慢性肾脏病（CKD）的关联。

四、 成长感悟：在导师引领下探索复杂领域

在问及在周绪杰教授指导下的成长感悟时，徐琳琳博士深情地表示，周老师是她的“引路人”，将她引领至IgA肾病遗传学这一充满挑战的领域。

她坦言，IgA肾病的遗传背景非常复杂，异质性强，因此遗传学研究尤为困难。在博士期间，她非常感谢周老师在课题设计上的支持、在研究过程中的悉心指导，以及在她感到迷茫时给予的深刻鼓励。这段经历无疑是她科研道路上宝贵的财富。

研究摘要

研究一：全基因组生存研究发现与IgA肾病疾病进展相关的变异

引言

IgA肾病（IgAN）预后不良，近期数据显示，几乎所有患者在其一生中都可能进展为肾衰竭。遗传变异复杂地影响疾病风险。

目的

本研究旨在识别与IgAN疾病进展相关的遗传变异。

材料与方法：在两个独立队列中进行全基因组生存分析并开展荟萃分析，其中PKU-IgAN随访队列包含1859例IgAN患者，TESTING队列包含279例中国患者。结局为终末期肾病或肾活检诊断后估算肾小球滤过率（eGFR）降低≥40%。研究人员进行了功能注释、候选基因的差异表达以及基因型与临床特征的关联分析。

结果

有三个变异的荟萃分析P值（Pmeta）<1.00×10-6，且在两个队列中P值均<0.05，风险比（HR）方向一致。其中位于TAFA5基因内含子的rs55776362（HR 1.76，Pmeta=4.43×10-7），其200kb范围内的周围变异提供了遗传支持。eQTL分析和表观遗传调控数据的整合表明，与rs55776362对应的候选基因为TAFA5。来自MVP队列的基于慢性肾小球肾炎的全基因组关联研究（GWAS）显示，TAFA5基因为最显著相关的候选基因（P=4.00×10-13）；基于透析肾病的GWAS结果也显示与TAFA5显著相关（P=2.90×10-8）。基于GEO数据的分析显示，与健康对照相比，IgAN患者外周血和肾小球中TAFA5基因表达水平显著降低。此外，慢性肾脏病（CKD）患者肾组织中TAFA5的表达水平与eGFR显著正相关，与肾小管间质纤维化百分比显著负相关。

结论

这些发现可能有助于阐明IgAN进展的分子机制，有助于识别疾病进展高风险患者，并为开发延缓疾病进展的新治疗靶点提供帮助。

研究二：揭示 IgA 肾病激素反应性的遗传决定因素：一项 TESTING 队列研究

引言

糖皮质激素治疗在高危IgA肾病（IgAN）患者中疗效和不良反应存在差异，可能受遗传因素影响。

目的

本研究旨在鉴别影响激素驱动的蛋白尿减少的遗传变异。

材料与方法

对来自TESTING队列的260例IgAN患者（134例接受甲泼尼龙治疗，126例接受安慰剂治疗）进行全基因组药物基因组学分析，重点关注治疗-基因型交互作用对6个月蛋白尿减少的影响。重复验证纳入来自PKU-IgAN队列的211例未使用过糖皮质激素的患者。

结果

三个位点显示治疗-基因型的交互作用（P<5×10-6）。rs477155（1号染色体）得到重复验证（发现阶段P=2.70×10-6，重复验证阶段P=0.01），GG基因型与完全缓解（OR2.31，95%CI：1.27~4.20，P=6.00×10-3）和复合临床缓解（OR 1.72，95%CI：1.14~2.59，P=0.01）相关。整合精细定位、eQTL分析和ENCODE数据显示，rs477155位于增强子区域，通过NR3C1结合调控CDA转录。RNA-seq证实NR3C1与CDA表达相关（r=0.43，P=4.40×10-16），而GEO数据显示地塞米松治疗后CDA快速上调（9.84±0.52 vs. 10.50±0.55，P=7.41×10-23）。表型组学分析揭示CDA在免疫和肾功能中的多效性作用。

结论

本研究发现rs477155是IgAN激素反应性的遗传调控因子，提示糖皮质激素驱动的CDA调控是其作用机制通路。这些发现推动了预测IgAN治疗结局的精准医学策略的发展。