引言

回顾第18届国际IgA肾病研讨会（IIgANN 2025），那无疑是中国声音在全球舞台奏响的关键节点。北京大学第一医院肾脏内科的研究成果尤为璀璨。吕继成教授在会上分享了其团队的最新研究成果“靶向IgA免疫复合物介导的炎症与纤维化”，并介绍了团队的创新性PEG化IgA蛋白酶策略。肾医线特邀吕继成教授从发病机制、创新药物研发、团队科研特色及未来展望等方面，系统分享了其对IgA肾病研究领域的最新进展与思考。
                                                                                                                       

一、 靶向炎症与纤维化：补体通路成为关键机制

当被问及靶向IgA免疫复合物介导的炎症和纤维化这一治疗路径的未来研究方向时，吕继成教授明确指出，补体系统的激活是未来值得深入探索的关键机制。

吕教授解释道，IgA肾病诱发的炎症反应主要通过两个方面，其中补体激活（包括旁路途径和凝集素途径）扮演了核心角色。临床观察发现，超过90%的IgA肾病患者在肾小球系膜区存在IgA沉积的同时，也伴有补体C3的沉积。动物实验数据进一步证实，若无补体易感背景，IgA沉积所引发的肾脏损伤相对较轻。

“因此，我认为未来在抗炎治疗上，除了激素，补体靶向治疗可能为我们提供一个更安全有效的模式。”吕教授谈到。尽管糖皮质激素抗炎效果显著，但其不良反应限制了广泛应用。吕教授团队的研究已从足量激素治疗逐渐转向减量方案（如6~8片/日），剂量减半后，严重不良反应（如严重感染）发生率仍在4%~5%左右。相比之下，新型补体阻断剂的研究在本届会议上频传佳讯，预示着这一领域巨大的探索潜力。

二、 PEG化IgA蛋白酶：直击病因的创新策略

本次大会上，吕继成教授提出了一种创新性的治疗策略——使用PEG化IgA蛋白酶直接清除循环中和已沉积的致病性IgA1。

吕教授指出，IgA肾病的病因在于IgA在肾脏的沉积。从病因学治疗角度对IgA患者的控制可能比下游单纯控制炎症或阻断补体激活更重要。当前旨在减少致病性IgA产生的研究主要集中在三个方面：①调节肠道炎症以减少致病性IgA1生成：如肠道靶向释放激素布地奈德（耐赋康），其可将致病性IgA的产生减少30%以上；②调控B细胞与浆细胞活性：如BAFF/APRIL双通路阻断剂（泰它西普、阿塞西普、Povetacicept）以及APRIL单抗，这些调节剂可将致病性IgA的产生降低50%~60%； ③耗竭浆细胞策略：如CD38单抗等，Ⅱ期试验数据已显示其良好效果。然而，上述药物在减少致病性IgA产生方面存在不足：一是起效较慢，通常需几个月，二是降低幅度有限。

与之不同，吕教授团队的创新性PEG化IgA蛋白酶策略具有两大突出优势：

起效迅速、清除幅度大：现有药物降低致病性IgA通常需要数月时间，且幅度多在30%~60%之间。而IgA蛋白酶能在几分钟内快速清除循环中的IgA，降低幅度可达90%。

直接清除沉积物：这是IgA蛋白酶最独特的潜力。它不仅作用于循环中的IgA，更能直接清除已沉积在肾脏的IgA，从病因上逆转关键病理环节。理论上，这对于IgA肾病起始阶段的快速诱导缓解具有重要意义。

吕教授透露，该策略的临床前研究已接近完成，动物实验显示出良好效果。团队计划于明年启动人体临床试验，以验证其在患者中的安全性与有效性。

三、 北大医院经验：立足临床，推动基础与转化研究

北京大学第一医院肾脏科作为国内领先的临床中心，其多项研究入选了本次大会。吕继成教授分享了团队在基础与转化研究方面的经验和体会。

吕教授强调，作为临床科室，他们的核心特色在于紧密结合临床问题与基础研究，使科研成果能直接转化为临床实践。团队的研究主要聚焦于三个方向：

遗传学研究：致力于发现IgA肾病的易感基因，以此探索疾病机制、寻求新药靶点，并且研究团队已基于这些遗传信息开发出用于疾病风险预测的模型。

补体系统研究：在旁路途径和凝集素途径的补体激活机制方面进行了大量深入研究，旨在开发新型补体阻断药物。目前来看，现有补体单路径阻断剂的效果虽然尚可，但也仅约降低蛋白尿30%~40%，仍需深入探索。

致病性IgA研究：团队成功构建了全基因人源化IgA小鼠模型。由于IgA分子结构的种属差异是研究瓶颈，该模型突破了传统动物实验的局限性，为深入研究致病性IgA的产生机制及开发靶向药物（如前述的IgA蛋白酶）提供了关键平台。

此外，团队牵头的大型临床试验，如TESTING研究，已成为全球KDIGO指南推荐的标准抗炎治疗方案之一；关于羟氯喹（兼具减少致病性IgA产生和局部抗炎作用）的研究也获得了指南推荐。吕教授自豪地表示，中国在IgA肾病研究领域已走在国际前列。

四、 大会亮点与启示：新药、策略与指南共塑未来

回顾本届大会，吕继成教授指出，IIgANN 2025的一大亮点是高度集中在IgA肾病新药研发、治疗策略及指南更新三个方面。他特别提到，2025年KDIGO指南的正式公布，将直接改变未来1~2年的IgA肾病治疗策略与模式。指南制定核心专家（如Jonathan Barratt教授、Jürgen Floege教授）对指南现状的解读及未来展望，为全球IgA肾病的诊疗路径发展指明了方向。

多项新药临床研究结果的公布令人鼓舞，展现了蓬勃的治疗研发态势。

此外，基础研究方面，日本顺天堂大学的一项研究提出了对“致病性IgA”的新见解：除了已明确的糖基化异常，可能还存在靶向系膜细胞抗原的IgA型自身抗体。这一新观点若获证实，可能对未来IgA肾病治疗策略产生深远影响。

这些密集的新进展预示着IgA肾病的诊疗格局即将迎来深刻变革，激励国内同道继续深化研究，造福广大患者。

研究摘要

PEG化多枝梭菌IgA蛋白酶清除循环及沉积的IgA1，作为IgA肾病潜在的疾病修饰治疗

引言

IgA肾病（IgAN）是一种常见的原发性肾小球肾炎，由IgA免疫复合物在系膜区沉积所致。尽管已有多种针对IgAN的新疗法获批或正在研究中，但这些疗法仅间接针对沉积物，且通常起效延迟，限制了其对快速进展型疾病的疗效。在感染性疾病中，许多细菌天然产生强效的IgA降解蛋白酶。

目的

开发生物工程化IgA蛋白酶作为首创IgAN疗法，结合快速起效时间、持久酶活性、适宜给药途径和低免疫原性等优势，以满足临床需求。

材料与方法

基于人肠道共生菌多枝梭菌（Clostridium ramosum）产生的IgA蛋白酶AK183，我们通过位点特异性聚乙二醇化（PEGylation）工程化改造出一种截短变体，命名为PEG-AK183。我们在人源化IgA1转基因模型中开展了该药物的剂量研究。为诱导IgAN，我们首先用干酪乳杆菌细胞壁提取物（LCWE）和完全弗氏佐剂（CFA）处理小鼠。

结果

以30 mg/kg体重单次皮下注射PEG-AK183后，给药后4小时循环IgA1即被清除，作用持续长达196小时。血浆IgA1直到第15天才恢复至治疗前水平，表明PEG-AK183作用时间长，适合每周给药方案。在为期4周的单次给药研究中，末次给药后第7天血浆IgA1水平下降约90%。肾脏免疫荧光检测显示IgA1沉积物被完全清除，与对照组相比，C3沉积强度显著降低。多次给药后未检测到针对PEG-AK183的中和抗体。

结论

PEG-AK183可有效且持续地清除循环及肾脏沉积的IgA1，是IgA肾病极具前景的治疗候选药物。