编者按

药物过敏性间质性肾炎又称过敏性急性小管间质性肾炎，是指由多种药物引起、起病急骤、以肾间质水肿和炎细胞浸润为主要病理改变，并以肾小管功能障碍伴滤过功能下降为主要特点的一组临床综合征。该病常由青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、磺胺类、抗结核药和激素类药物过敏引起。常见症状为血肌酐急性升高、腰背痛和肾区疼痛、发热、皮疹、关节痛、嗜酸性粒细胞升高、轻中度蛋白尿等。

一、临床资料

女性，43岁。主诉：间断尿频、尿急3个月，恶心、呕吐、低热2个月余，发现血肌酐升高1周。

现病史：3个月前出现尿频、尿急，自觉发热（未测体温），之后自服“感冒药”（对乙酰氨基酚、金刚烷胺、咖啡因、人工牛黄）治疗，尿频、尿急有所改善，但觉全身不适。遂于1周后就诊外院，尿常规提示尿蛋白（+），WBC（+），诊为“尿路感染”，予左氧氟沙星（0.5g，每日1次）抗感染治疗8天，治疗期间出现低热，T37.5℃，伴恶心、呕吐、乏力，逐渐加重。再次就诊查血常规：WBC 13.1x109/L，NE 78.5%，Hb 120g/L；尿常规：尿糖（+++），尿蛋白（+）；血糖4.9mmol/L，HCO3- 17. 1mmol/L，K+ 2. 5mmol/L。予补钾治疗，并先后换用依诺沙星、头孢曲松钠治疗，但恶心呕吐症状无改善，食欲减退明显。1周前我院查SCr 314μmol/L，BUN 13.35mmol/L，K+ 4.1mmol/L。尿量1000~1500ml/d。为进一步诊治收入院。发病以来食欲减退明显，体重减轻10kg。

既往史：甲状腺功能减退病史10余年，长期口服甲状腺素治疗。血压升高1年，BP 150/100mmHg，未服药。否认糖尿病病史。家族史无特殊。

入院查体：T 36.0℃，P 78次/分，R 18次/分，BP 150/100mmHg。自主体位，双肺呼吸音清，未闻及湿啰音；心界不大，心律齐，未闻及杂音；腹平软，肝脾肋下未触及，腹水征阴性，肠鸣音存在；双下肢无水肿。

辅助检查：尿常规：pH 6.5，尿糖（+++），蛋白（+），WBC 3~6/HP，ESR 27mm/h，血WBC 10.45x109/L，Hb 100g/L，PLT 268x1012/L，嗜酸性粒细胞（EO）0.1%，计数0.01x109/L；尿蛋白定量1.44g/d；尿酸化功能：pH 6.88，HCO3- 12.32，TA 3.36，NH4+ 39.48；血气分析：pH 7.335，PO2 94mmHg、PCO2 30.5mmHg，HCO3- 18mmol/L；尿微量白蛋白54mg/L，NAG 16U/L，α1-MG 179mg/L。尿K+ 29.26mmol/d。其他：血Na+ 137mmol/L，Cl- 110.6mmol/L，ALB 43.0g/L。IgG 11.0g/L, IgA 2.14g/L, IgM 1.55g/L, C3 0.76g/L, C4 0.23g/L, CRP<1mg/L, RF<20IU/L.ANCA阴性，ANA、抗ds-DNA和ENA阴性。甲状腺功能：FT3 2.19pmol/L，FT4 8.64pmol/L，TSH 0.9mU/L。促甲状腺激素（TSH）受体抗体（TRAb）11.24U/L，抗甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）189U/ml，抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）<10U/ml。

初步诊断：急性肾损伤、急性间质性肾炎可能性大；甲状腺功能减退症；高血压病2级，中危。

二、诊断思路和临床诊治经过

患者因发生“下尿路感染”首先服用含乙酰氨基酚成分药物，之后先后应用喹诺酮类、氨基糖苷类、头孢类抗生素，治疗过程中出现恶心、呕吐等消化道症状伴低热（可疑药物热），发现肾功能异常，伴中等量蛋白尿、近端肾小管重吸收功能障碍（肾性糖尿，尿α1-MG升高）、I型（远端）肾小管酸中毒（低钾血症、高氯血症、代谢性酸中毒、肾小管泌氢功能异常），考虑急性肾损伤原因为急性肾小管间质性肾炎。分析所用药物和发生急性肾损伤的时间关系，以对乙酰氨基酚所致可能性最大。入院时已停用可疑药物数周，但肾功能未恢复，于是在入院当日加用泼尼松40mg每日一次治疗，并于入院第4日行肾活检。

肾活检病理：免疫荧光全阴性，光镜可见45个肾小球，无明显病变。肾小管多灶状刷毛缘脱落，管腔扩张。肾间质弥漫水肿，多灶状淋巴和单核细胞及嗜酸性粒细胞浸润。小动脉管壁增厚。EM见肾小管上皮溶酶体增多，肾间质水肿伴淋巴、单核及多形核白细胞浸润。符合：急性间质性肾炎。

由于患者存在甲状腺疾病病史，本次入院检查甲状腺功能虽大致正常，但TRAb、TPO-Ab均升高，提示存在自身免疫性甲状腺疾病，结合急性间质性肾炎的诊断，须排除肾小管间质性肾炎-葡萄膜炎综合征（TINU）等自身免疫性疾病所致。眼科会诊：未见葡萄膜炎。检测单体mCRP抗体：6.15%。上述结果不支持TINU综合征诊断。

给予激素治疗后患者的SCr逐渐下降：218μmol/L（泼尼松治疗第4天）-155μmol/L（第8天）-138μmol/L（第11天）。其他治疗还包括：氨氯地平10mg每日一次降压治疗，氯化钠、枸橼酸钾口服补钾、纠正酸中毒治疗。出院后继续泼尼松40mg每日一次。治疗6周时，复查SCr 92μmol/L，BUN 6.0 mmo/L，遂将泼尼松逐渐减量至停用，总疗程6个月。停用激素后定期随访观察，肾功能稳定未再反复：出院后3个月、6个月、1年、2年、2.5年时SCr分别为96、88、81、100、97μmol/L，CCr分别为58.3、53.8、86.4、86.4、103.7ml/min。随访期间从未发生过葡萄膜炎。

最终诊断：药物过镦性急性间质性肾炎；急性肾损伤；I型肾小管酸中毒；自身免疫性甲状腺病；高血压病2级，中危。

三、讨论

早在20世纪60年代，人们对青霉素相关间质性肾炎就有明确的认识。随着药物的广泛应用，药物过敏性间质性肾炎（drug-induced tubule interstitial nephritis）已成为间质性肾炎中最常见的类型，因此必须引起临床医生的注意。药物引起的间质性肾炎发病率难以估计，确立诊断有赖于肾活检。

引起药物过敏性间质性肾炎的药物种类较多，其中尤以β-内酰胺类、青霉素类、头孢霉素类等为多见。此外，抗病毒药、利尿剂、非甾体类抗炎药（NSAIDs）也可引起药物过敏性间质性肾炎。近年来，国内外均有中草药引起药物过敏性间质性肾炎的报道。药物过敏性间质性肾炎的发病机理尚未完全明了，多数学者认为以免疫反应介导肾脏损伤为主[1]。

药物过敏性间质性肾炎光镜下典型病理特征是局灶或弥漫间质炎症细胞浸润伴水肿和局灶小管损害。一般肾小球和血管无病变。其特征性损害是淋巴细胞和其他细胞在小管的浸润导致小管炎。免疫荧光显示，大多数病例肾间质既没有补体成分也没有免疫球蛋白的沉积。NSAIDs可引起特殊类型的药物过敏性间质性肾炎。中药引起的损害突出表现为肾间质广泛纤维化伴外皮质小管萎缩或丧失[2]。

以下情况均须怀疑是否药物所致肾损害，包括使用新的药物（以往未曾使用过的药物，以及新型药物），或易发生过敏的药物治疗；在药物治疗过程中或之后发生的肾脏损害。除了过敏性间质性肾炎之外，还可表现为急性肾小管坏死、肾性尿崩症、肾小管酸中毒，以及各种肾小球疾病样改变，如血管炎、血栓性微血管病等。须重视对本病的长期随访，尤其对存在明显免疫异常的患者（自身免疫病病史，IgG升高，ESR、CRP等炎症指标明显异常者），在随访过程中应注意询问有无眼部不适等表现，注意除外后发葡萄膜炎的TINU综合征。

要确立药物过敏性间质性肾炎的诊断必须行肾活检。在没有肾活检的情况下，许多有急性肾功能衰竭或小管功能不全相似临床表现的肾病可能被误诊为药物过敏性间质性肾炎。皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增加有助于药物过敏性间质性肾炎的正确诊断。尿沉渣常有颗粒管型和小管上皮细胞管型。尿中出现嗜酸性粒细胞尤其是尿嗜酸性粒细胞计数大于尿白细胞总数的5%，是最佳的临床诊断依据[3]。

及时发现并停用可疑药物对本病的预后至关重要。对于肾上腺皮质激素的应用仍有争议，有学者认为，对停药后肾功能恢复缓慢、肾穿刺病理显示间质炎症浸润明显的患者给予肾上腺皮质激素有助于肾功能恢复。

药物过敏性间质性肾炎的用药原则如下[4]：

1、去除病因：停用一切可疑致病药物，祛除过敏原。在无法确定致敏药物时，应尽可能停用所有可疑药物；在致敏药物未能明确时，应根据治疗需要尽量减少用药种类。

2、根据肾活检病理诊断确定用药方案：（1）肾间质弥漫炎症细胞浸润时，使用糖皮质激素治疗；（2）肾间质有肉芽肿形成时，在糖皮质激素治疗的基础上，宜加用细胞毒性药物。

3、对症治疗：根据病情采用对症支持治疗，并治疗并发症。对已经出现急性肾衰竭者，应进行血液净化治疗。

药物过敏性间质性肾炎的用药方案如下[5,6]：

1、糖皮质激素治疗：（1）肾穿刺病理提示肾间质弥漫水肿、弥漫炎症细胞浸润者，宜选用糖皮质激素治疗。口服泼尼松30~40mg/d，2~4周后逐步减量，总疗程控制在1~2个月。（2）肾穿刺病理提示肾间质除弥漫炎症细胞浸润外，可见肉芽肿形成者，宜选用糖皮质激素与细胞毒性药物联合治疗。泼尼松0.5~10.0mg/（kg·d）联合环磷酰胺15~20.0mg/（kg·d），口服，总疗程控制在2个月内。

2、透析治疗：少尿型急性肾衰竭或合并严重内环境紊乱，如血钾过高、严重酸中毒等患者应尽早开始透析（血液透析或腹膜透析）。

参考文献

[1] Raghavan R, Shawar S. Mechanisms of Drug-Induced Interstitial Nephritis. Adv Chronic Kidney Dis. 2017;24(2):64-71. 

[2] Krishnan N, Perazella MA. Drug-induced acute interstitial nephritis: pathology, pathogenesis, and treatment. Iran J Kidney Dis. 2015;9(1):3-13.

[3] Perazella MA, Markowitz GS. Drug-induced acute interstitial nephritis. Nat Rev Nephrol. 2010;6(8):461-470. 

[4] Moledina DG, Perazella MA. Drug-Induced Acute Interstitial Nephritis.Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(12):2046-2049. 

[5] Barreto EF, Rule AD. Management of Drug-Associated Acute Interstitial Nephritis. Kidney360. 2020;1(1):62-64. Published 2020 Jan 7. 

[6] Sanchez-Alamo B, Cases-Corona C, Fernandez-Juarez G. Facing the Challenge of Drug-Induced Acute Interstitial Nephritis. Nephron. 2023;147(2):78-90.