慢性肾衰竭（CRF）可致全身多系统损害，血液系统损害是其重要表现之一，而CRF伴发的贫血（肾性贫血）是血液系统异常中最突出的表现。CRF的贫血发生率随CRF患者血肌酐（Scr）水平的升高而升高，贫血与CRF患者生存期、心血管并发症、CRF进展均相关，贫血还可增加CRF患者发生冠心病、卒中的危险性以及死亡风险，故应引起医患足够的重视。

一、病因和发病机制

肾性贫血的原因很多，主要有：①以肾为主产生的EPO不足；血液循环中存在抑制EPO生成的物质；②铁缺乏或叶酸不足以及营养不良；③尿毒症毒素对骨髓的抑制；④肾衰竭时多因素所致红细胞生存时间缩短；⑤胃肠道慢性失血、血液透析过程失血及频繁化验抽血；⑥甲状旁腺功能亢进；⑦慢性感染；⑧酸中毒；⑨铝中毒；⑩CRF患者骨髓EPO受体后缺陷等。

肾性贫血的原因虽多，但概括起来系由多种因素引起的红细胞生成减少和损耗、丢失增多所造成，而EPO绝对或相对不足则是引起肾性贫血的基本因素。各种原因所致的缺氧是刺激EPO生成的主要因素，而缺氧的主要原因之一为血红蛋白（Hgb）降低（或Het下降），是刺激EPOmRNA表达和EPO合成的重要因素，但对CRF贫血患者来说，产生90%以上EPO的肾远曲小管、肾皮质及外髓部分小管周围毛细血管内皮细胞受到损伤，血红蛋白下降对EPO合成的负反馈调节作用显著减弱，甚至几乎消失，因此当Hgb下降时，血清EPO浓度不再呈反比关系上升。部分CRF患者EPO不足是一种相对的缺乏，并非人体已丧失产生EPO的能力。例如当CRF贫血患者在急性溶血、大出血等情况下，肝、肾内EPOmRNA表达及血清EPO水平可显著升高，但多数患者贫血状况并不会减轻，推测其主要因EPO升高的时间较短，不足以维持红细胞发育过程中的红系爆式形成单位（BFU-E）和红系集落形成单位（CFU-E）的存活，并促进其增殖、分裂。CRF贫血患者EPO不足的原因有很多，有人认为，CRF患者肾组织严重损伤，合成EPO的成纤维细胞样细胞分化、增殖障碍，合成EPO能力下降；也有人认为，CRF患者肾小管功能受损，物质转运、分泌、排泌功能障碍，对EPO生成的刺激信号减弱，导致EPO生成相对不足；还有学者认为，某些细胞因子，如IL-1、TGFB、TNF-α等可能对EPO的生成有抑制作用；ACEI应用于CRF患者后，ACEI引起出球小动脉扩张，GFR下降、肾小管负荷下降，肾小管周围血流量和氧供给增加，对EPO生成的反馈调节作用减弱，导致EPO生成不足等，这些观点仍有待证实和完善[1,2]。

CRF患者红细胞寿命比正常人明显缩短，也是CRF贫血的重要原因之一。由于尿毒症毒素（胍类、酚类等）引起的红细胞膜稳定性降低、“中毒性溶血”，CRF患者体内自由基增多、慢性代谢性酸中毒、透析器的膜生物不相容性、透析液污染、血液透析前后红细胞内外渗透压的变化，都可能对红细胞膜造成一定损伤。还有学者认为，CRF患者有脾大和脾功能亢进，也可使红细胞破坏加快。以上种种原因，可使红细胞寿命缩短至正常的25%~50%[3]。

尿毒症血浆中存在着某些红细胞生长的抑制因子，目前认为有以下几种。①精氨和多胺精氨：CRF患者血浆中此两种物质水平高于正常，并对实验鼠肝细胞培养中的红系集落形成有抑制作用，但也有学者认为，这种抑制作用缺乏特异性。②PTH：体外研究发现，粗制的PTH对BFU-E、粒单系集落形成单位（CFU-GM）和血红蛋白合成均有抑制作用，但对CFU-E无抑制作用；而纯化的N-PTH（氨基酸1~34）和完整PTH（氨基酸1~84）对红系生长无抑制作用；亦有研究认为N-PTH和完整的PTH对CFU-E和BFUE均有抑制；还有人认为PTH的作用在于引起骨的纤维化，骨髓有效容积减少，破坏了造血微环境，但体外研究发现，PTH并不引起成纤维细胞的增殖。③核糖核酸酶：该酶在CRF血浆中增高，纯化的核酸酶可抑制CFU-E，但对BFU-E无抑制。④用免疫扩散法可测出CRF 血浆中大分子蛋白类物质浓度高于正常值，并可特异性地抑制BFU-E的形成。⑤有学者认为尿毒症血浆的抑制作用与前列腺素有关[4]。

尿毒症毒素对骨髓的抑制和对血小板黏附、聚集功能的抑制，均可使CRF患者血小板数量减少、功能障碍，加之凝血因子Ⅷ的缺陷，前列腺素分泌异常，从而使CRF患者出血或血栓倾向严重。消化道出血、鼻出血、皮肤出血以及频繁检查抽血、血液透析失血等，均可加重贫血，同时也引起体内铁的丢失；加之CRF患者限制蛋白质饮食，摄入叶酸减少，血液透析中叶酸丢失，均可影响血红蛋白的合成。铝中毒也可导致小细胞性贫血，但近年预防、控制较好，很少发生。

二、临床表现

当GFR<60ml/（min·1.73m²）时，CRF患者会逐渐出现贫血。贫血的发生和严重程度与GFR水平相关，一般情况下贫血的程度会随肾功能不全进展而逐渐加重，导致肾性贫血的肾基础病不同，其贫血程度也往往不同，如多囊肾CRF患者的贫血程度比其他原因的CRF贫血轻，伴有肾病综合征的CRF贫血比不伴有的略重，胰岛素依赖型糖尿病患者发展为CRF时发生贫血更早。当然，不同个体亦有差异[5]。

临床上肾性贫血的症状取决于贫血的程度和速度，主要是过度代偿引起高动力学状态的一系列表现，如心率快、心排血量增加、心肌前负荷和收缩力增加，长期可致心肌增厚和血管扩张。患者可表现为面色苍白或呈黄褐色，乏力、易倦、头晕、眼花、耳鸣、食欲缺乏，心悸、气短，动则尤甚。有出血者，可出现皮下瘀斑、紫癜、鼻出血、牙龈出血、月经过多、消化道出血等。缺铁严重的可表现为烦躁、易怒、注意力不集中、易感染、口腔炎等。慢性肾衰竭所致其他各系统的症状，如厌食、恶心、呕吐、心力衰竭、呼吸深长、谵妄、惊厥、皮肤瘙痒、骨痛等。

三、实验室检查

肾性贫血多为正常红细胞正常色素性贫血，如果铁、叶酸缺乏，则可出现小细胞或大细胞性贫血。网织红细胞计数可稍降低、正常或轻度升高，溶血时明显升高。有时在周围血象中可见少数不规则的红细胞。骨髓象为骨髓有核细胞和幼红细胞计数正常或见红系增生活跃。一般CRF患者，铁利用率降低，血清铁浓度正常或升高，转铁蛋白饱和度正常或降低，血清铁蛋白在50~200μg/L，伴有感染、慢性炎症和肝病时，血清铁蛋白可增高；血清叶酸水平正常或降低。

四、诊断和鉴别

诊断依据KDOQI指南，贫血指标为：绝经期前女性以及青春期前患者血红蛋白<110g/L（Hct<33%），绝经期后女性以及成年男性患者血红蛋白<120g/L（Hct<37%）。肾性贫血的诊断首先要明确诊断慢性肾衰竭，患者有明确的基础疾病史，如慢性肾小球肾炎、糖尿病肾病、高血压肾病、多囊肾、梗阻性肾病等；检查见贫血、尿毒症面容、高磷血症、低钙血症、血PTH浓度升高、双肾缩小；可有肾衰竭恶化的因素，如血容量不足、感染、尿路梗阻、心力衰竭、肾毒性药物、急性应激状态、高血压等。同时，须排除其他原因的贫血[6,7]。

下面列出其他常见的贫血及其主要鉴别要点。

1、再生障碍性贫血

再生障碍性贫血是骨髓造血功能衰竭所致的全血细胞减少及其相关的贫血、出血、感染综合征。血象呈正细胞正色素性贫血，网织红细胞百分数多在0.005以下，且绝对值<15x109/L。骨髓象为多部位骨髓增生减低。

2、缺铁性贫血

缺铁性贫血是因缺铁或铁利用障碍所致血红素合成异常性贫血，属小细胞低色素性贫血，血片中可见红细胞体积小、中央淡染区扩大；网织红细胞计数多正常或轻度增高；白细胞和血小板计数可正常或减低。骨髓象表现为以红系为主的增生活跃。骨髓铁染色显示骨髓小粒可染铁消失，铁粒幼细胞少于15%；血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度、血清铁均可降低。

3、巨幼细胞性贫血

因叶酸或维生素B12缺乏所致幼红细胞增殖异常性贫血，呈大细胞性贫血，网织红细胞计数可正常。骨髓象：增生活跃，红系增生显著、巨幼变，粒系也有巨幼变，骨髓铁染色常增多；血清维生素B12、叶酸及红细胞叶酸含量测定可低于正常。

4、溶血性贫血

溶血性贫血是多种因素使红细胞受到破坏、血红蛋白降解所致的贫血，急性溶血性贫血多为异型输血导致，可见头痛、全身痛、呕吐、寒战、高热、血红蛋白尿、黄疸，严重者可出现周围循环衰竭和急性肾衰竭；慢性溶血性贫血可有黄疸，肝、脾大。实验室检查：游离血红蛋白可增高，血胆红素增高，网织红细胞增多，血液中出现幼稚血细胞，骨髓象以幼红细胞增生为主。

其他还有出血性贫血、狼疮性贫血、遗传性疾病所致贫血、造血系统肿瘤性疾病所致贫血，均较易鉴别。

五、结语

肾性贫血是CRF患者常见的并发症，不仅有着非肾性相关性贫血对人体的危害，如影响各个脏器的功能、使机体抵抗力下降以及影响患者生活的质量，而且贫血与慢性肾功能减退存在相互放大作用，加重CRF进展。肾性贫血的发生是多因素导致的，然而在肾性贫血临床管理过程中常会忽略部分导致或加重肾性贫血的因素。因此，了解掌握肾性贫血的发生发展机制以及诊断要点对于临床管理非常重要。

参考文献

[1] Nangaku M, Eckardt KU. Pathogenesis of renal anemia. Semin Nephrol. 2006 Jul;26(4):261-8.

[2] Cases A, Egocheaga MI, Tranche S, Pallarés V, Ojeda R, Górriz JL, Portolés JM. Anemia en la enfermedad renal crónica: protocolo de estudio, manejo y derivación a Nefrología [Anemia of chronic kidney disease: Protocol of study, management and referral to Nephrology]. Aten Primaria. 2018 Jan;50(1):60-64. Spanish. 

[3] Georgatzakou HT, Antonelou MH, Papassideri IS, Kriebardis AG. Red blood cell abnormalities and the pathogenesis of anemia in end-stage renal disease. Proteomics Clin Appl. 2016 Aug;10(8):778-90.

[4] Krantz SB. Pathogenesis and treatment of the anemia of chronic disease. Am J Med Sci. 1994 May;307(5):353-9. 

[5] Mikhail A, Brown C, Williams JA, Mathrani V, Shrivastava R, Evans J, Isaac H, Bhandari S. Renal association clinical practice guideline on Anaemia of Chronic Kidney Disease. BMC Nephrol. 2017 Nov 30;18(1):345. 

[6] KDOQI; National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2006 May;47(5 Suppl 3):S11-145. 

[7] Macdougall IC. Anaemia in CKD-treatment standard. Nephrol Dial Transplant. 2024 Apr 26;39(5):770-777.