特发性肾小管-间质性肾炎是指具有典型急性间质性肾炎病理特征，而病因不明（非药物、非感染、非系统性疾病、非重金属等所致）的肾小管间质性疾病，因常合并眼葡萄膜炎，又被称为特发性肾小管间质性肾炎-葡萄膜炎综合征 （tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome，TINU），即TINU综合征。本症属一种罕见的临床综合征，是一类独立的、与机体免疫紊乱相关的、急性小管-间质性肾炎（TIN）合并眼葡萄膜炎的临床综合征。

一、病理特点

已有报道中的病理资料均来自肾脏。TINU肾脏病理具有类似“过敏性”间质性肾炎的病理特征，是临床诊断成人急性肾小管间质性肾炎（acute tubulointerstitial nephritis，ATIN）的金指标[1,2]。

（一）光镜特点

符合TIN的病理特征。

1、肾间质：增宽，突出表现为弥漫性炎性单核细胞浸润，其中以T淋巴细胞为主（CD3、CD4、CD8），即使在恢复期仍可见以CD4+T细胞为主的单核细胞浸润；常可见少量的嗜酸性粒细胞浸润。急性期肾组织中少数病例可见非干酪样肉芽肿样病变。

2、肾小管：急性期可见肾小管上皮细胞变性、肿胀、刷状缘脱落及坏死等，慢性病例表现为肾小管萎缩，同时伴不同程度的间质纤维化及球囊增厚。

3、肾小球、小血管：基本正常或轻微病变。

（二）免疫荧光

通常呈现阴性，不足15%的病例可见少量肾小球系膜区、肾小管基底膜上有免疫复合物或补体成分沉积。

二、临床特征

TINU典型的临床表现大致包括：全身一般表现、肾脏表现和眼部异常表现。

（一）全身一般表现

全身症状常在ATIN前1个月出现，可持续数周或数月。TINU病例全身症状中以发热、体重下降和疲劳/不适感最为多见，其他尚有食欲减退、乏力、腰腹疼痛、肌肉关节疼痛。这些全身症状均属非特异性表现，临床上容易被忽视或误判。值得注意的是，有少部分患者未发现明显的全身症状[3]。

（二）肾脏表现

常以急性肾损伤和多项肾小管功能障碍为典型表现[3,4]。

1、急性肾损伤（acute renal injury，AKI）：90%以上TINU患者存在不同程度的肾小球滤过功能减退[血肌酐升高或eGFR<80mL/（min·1.73m²]，常为非少尿性AKI，水肿和高血压常不明显。

2、肾小管功能障碍：常呈现多发性近-远端小管功能障碍表现，如肾性糖尿、泛氨基酸尿、继发性Fanconi综合征、I或Ⅱ型肾小管酸中毒及多尿、低渗尿等情况不乏报道。

3、其他异常：临床可伴有蛋白尿、白细胞尿、血尿及蛋白管型等。其中蛋白尿常常为轻-中度蛋白尿（0.3g~2.3g/24h），多低于1g/24 h，以低分子量蛋白质成分为主（即肾小管性蛋白尿）；血尿通常为镜下血尿，未见肉眼血尿报道；较之镜下血尿，无菌性白细胞尿更为突出，尿白细胞分类偶见一定数量的嗜酸性粒细胞；少数可合并肾盂肾炎、肾脏肉芽肿病。

（三）眼部异常表现

1、典型的TINU眼部症状：首发时以前房性葡萄膜炎为多，部分病例可为中间性或后葡萄膜炎，乃至全葡萄膜炎或逐渐进展为全葡萄膜炎。其症状为眼红和眼痛、畏光及视力下降。值得注意的是，有研究显示约50%的葡萄膜炎无症状，均在肾活检确诊ATIN时例行眼科检查方得以诊断。

临床以双眼同时发病为主，大多数葡萄膜炎为非肉芽肿性，极少见有肉芽肿性。葡萄膜炎可发生在全身症状之前2个月至之后的14个月内，以7~8个月内为多，与ATIN的发病相互独立。即使ATIN接受全身性激素治疗亦可有葡萄膜炎的发病。

TINU葡萄膜炎易复发，复发率约41%，约1/3病例复发可达2次以上；复发常出现在全身性激素治疗减撤3个月内。慢性葡萄膜炎（持续3个月以上）常见，尤以20岁以下的患者为多[5]。

2、眼科检查所见：睫状充血、尘状角膜后沉积物（KP）、房水闪光（即前房细胞成分）或浮游物（即前房非细胞成分，如蛋白质、纤维素）等。少数患者眼底可见视网膜血管扩张、出血、渗出、动静脉血管交叉改变、脉络膜性视网膜炎，以及后部虹膜粘连等。

（四）典型TINU的临床表现

病症发生的时间顺序为：在肾脏症状出现前1个月左右存在一般性全身表现，然后以急性、非少尿性肾衰竭和肾小管功能障碍为特征的肾脏受损表现，多数在8~14个月内出现眼部症状。已有报道显示：ATIN先于葡萄膜炎出现者占58%~65%，两者同时（发病间隔1个月内）发病者约占15%，以葡萄膜炎首发者约占21%。由于两大主症分属不同专业，均可呈现无症状性或亚临床性且发生时间存在差异，这是临床上易于漏诊的重要原因[6,7]。

三、实验室检查

TINU实验室检查特点如下[3,8]：

（一）尿液检查

1、轻、中度蛋白尿：尿蛋白阳性（+~2+），24小时尿检中蛋白定量通常<1g，尿蛋白电泳提示低分子量蛋白尿。

2、镜下血尿：尿红细胞计数增多，但数量通常不及白细胞计数。

3、无菌性白细胞尿：常见尿白细胞计数增多，且尿培养阴性；尿白细胞分类中可有一定数量的嗜酸性粒细胞。

4、肾小管损伤证据：>87%的患者存在反映近端小管损伤指标的明显异常，包括β2-微球蛋白（β2-mG）、α1-微球蛋白（α1-mG）、视黄醇结合蛋白（RCP）、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）等。部分伴糖尿、泛氨基酸尿、高钙尿、高磷尿，部分患者有尿比重或渗透压降低等远端小管浓缩功能障碍。

肾早期损伤指标明显增高除提示肾小管损伤外，其定量与尿微白蛋白（mAlb）的比值[如α1-mG或（和）β2-mG/mAlb>1]还可为临床提供低分子量蛋白尿的佐证。此类指标异常，尤其是β2-mG，可以在血肌酐升高前即有异常。在眼科葡萄膜炎状态下，尿β2-mG>1000μg/L诊断ATIN/TINU时的敏感性87.5%，特异性70%。95%CI的尿β2-mG平均值为1950μg/L；且尿β2-mG的水平与TINU的活动有着密切的关联。因此，作为临床中非侵袭性指标，尿β2-mG及等同意义的尿α1-mG检测对于早期ATIN和TINU诊断及治疗后疗效评估均具有十分重要的实用价值。

（二）血液检查

1、血常规：轻-中度正细胞正色素性贫血易见（平均血红蛋白10.4~10.6g/L），部分呈外周血白细胞升高、嗜酸性粒细胞增高。

2、血生化：通常见肾功能指标（如肌酐、尿素氮、胱抑素C）升高，TINU患者血肌酐升高（SCr>1.2mg/dL）的检出率可达90%~100%，64%超过2.0mg/dL（平均值为2.34 mg/dL）。88%~100%的eGFR<70~73mL/（min·1.73m²）。部分患者伴有代谢性酸中毒，少数有高钾血症、低磷血症，肝功能多正常；血白蛋白、空腹血糖正常。

3、免疫炎性指标：常见非特异性炎症指标异常，如C反应蛋白增高、血沉加快、高丙种球蛋白血症（IgG增高）。

4、血补体及自身抗体：通常C3、C4正常，自身抗体谱阴性。少见有类风湿因子（RF）、抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、抗甲状腺抗体等自身抗体轻微异常。

四、诊断与鉴别诊断

（一）TINU的诊断

迄今国内外TINU的诊断基本遵循2001年Mandeville等提出的诊断标准，其主要内容如下[9]。

1、ATIN的诊断依据

（1）肾组织学依据：肾活检病理符合TIN。

（2）临床依据：包括：①肾功能异常[血肌酐升高和（或）内生肌酐清除率下降]。②尿液异常：低分子量蛋白尿[定性<2+，定量Upro/CR<3.0，24小时尿蛋白定量<3.5g/1.73m2（儿童）或<3g（成人）]、脓尿或白细胞管型、血尿、肾性糖尿及尿嗜酸性粒细胞检出。③全身性表现：如发热、体重下降、食欲减退、疲劳不适、皮疹、腰腹疼痛、关节及肌肉疼痛等临床症状，以及贫血、肝功能异常、嗜酸性粒细胞增多、血沉加快（>40mm/h）等实验室检测异常持续>2周。其中，同时满足以上3条时定义为“完全性临床表现”，不足3条者定义为“不完全性临床表现”。

2、葡萄膜炎诊断依据

（1）典型性葡萄膜炎：即发生于ATIN之前<2个月或之后<12个月的双侧前房性（伴或不伴中间性或后葡萄膜炎）葡萄膜炎。

（2）不典型性葡萄膜炎：指发生于ATIN之前>2个月或之后>12个月的单侧前房性或中间性或后葡萄膜炎，甚至全葡萄膜炎。

3、TINU的诊断分级与依据

（1）确诊TINU（definite）：肾组织学或完全性临床表现+典型性葡萄膜炎。

（2）很可能TINU（probable）：肾组织学+不典型性葡萄膜炎；或完全性ATIN临床表现+典型性葡萄膜炎。

（3）拟诊TINU（possible）：不完全性ATIN临床表现+典型性葡萄膜炎。

由此可确定，TINU诊断的核心内容就是：必须兼有ATIN（肾活检是诊断的金标准）和葡萄膜炎，且两者的发生具有一定的时间关联（即葡萄膜炎出现于ATIN之前2个月内至之后12个月内）。

五、总结

综上所述，TINU综合征由于肾脏病变与眼部病变不是同时出现，临床表现不典型，以及实验室检查无特异性，极易误诊和漏诊。因此，当患者出现异常的症状、体征及辅助检查结果时，需要各临床科室通力合作。AIN患者随访时需行眼科检查，眼葡萄膜炎患者就诊时需行尿常规、尿微量蛋白及肾功能检查。对于不明原因的肾小管间质性病变，尤其是合并眼部症状的患者，鉴别诊断时应考虑TINU综合征，尽早明确诊断，给予规范治疗，以期获得最佳的治疗效果，使患者获益。

参考文献

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[2] Lusco MA, Fogo AB, Najafian B, Alpers CE. AJKD Atlas of Renal Pathology: Tubulointerstitial Nephritis With Uveitis. Am J Kidney Dis. 2017 Jun;69(6):e27-e28. 

[3] Amaro D, Carreño E, Steeples LR, Oliveira-Ramos F, Marques-Neves C, Leal I. Tubulointerstitial nephritis and uveitis (TINU) syndrome: a review. Br J Ophthalmol. 2020 Jun;104(6):742-747. 

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[9] Mandeville J T, Levinson RD, Holland G N. The tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome[J]. Surv Ophthalmol.2001, 46:195-208.