北京时间2025年10月6日，瑞典卡罗林斯卡医学院诺贝尔大会宣布，将本年度诺贝尔生理学或医学奖授予美国华盛顿州西雅图市系统生物学研究所Mary E. Brunkow博士、美国索诺玛生物治疗公司Fred Ramsdell博士和日本大阪大学Shimon Sakaguchi博士，以表彰他们在外周免疫耐受机制方面开创性的发现。这一成果不仅为免疫学领域开辟了新的研究方向，还为癌症和自身免疫疾病等重大疾病的治疗带来了新的希望。

一、免疫系统：人体的防御大师

免疫系统是人体抵御病原体入侵的复杂防御网络，它每天都在保护我们免受成千上万种病毒、细菌和其他微生物的攻击。如果没有一个正常运作的免疫系统，人类将难以生存。然而，免疫系统也必须受到严格调控，否则它可能会攻击我们自身的器官，导致自身免疫疾病的发生。

在免疫系统中，T细胞起着至关重要的作用。它们是免疫反应的核心，分为多种类型，包括辅助T细胞和杀伤T细胞。辅助T细胞在发现入侵微生物后，会激活其他免疫细胞，共同对抗病原体；杀伤T细胞则可以直接消灭被病毒感染的细胞和肿瘤细胞。T细胞表面有一种特殊的蛋白质——T细胞受体，这些受体可以识别并结合其他细胞表面的抗原，从而判断身体是否受到攻击（图1）。

图1. T细胞如何发现病毒

然而，T细胞在识别过程中也可能出现错误，将自身组织误认为是外来入侵者。为了避免这种情况，T细胞在胸腺中成熟时会经历一个筛选过程，那些能够识别自身蛋白质的T细胞会被清除，这一过程被称为中枢免疫耐受。但即便如此，仍有一些T细胞可能逃过这一筛选，进入外周免疫系统，从而引发自身免疫疾病。

二、免疫系统的“安全卫士”：调节性T细胞的发现

（一）Shimon Sakaguchi博士的突破：调节性T细胞的首次发现

早在20世纪80年代，一些研究人员就怀疑存在一种能够抑制免疫反应的T细胞，但这一假设在当时并未得到广泛认可。然而，日本名古屋爱知癌症研究中心的Shimon Sakaguchi博士却坚信免疫系统中一定存在某种“安全卫士”，能够控制其他T细胞的活动，防止它们攻击自身组织。

Shimon Sakaguchi博士的这一观点源于一个早期的实验。他的同事们曾通过手术移除新生小鼠的胸腺，本以为这些小鼠的免疫系统会变弱，但结果却出人意料：如果手术在小鼠出生三天后进行，这些小鼠的免疫系统会变得过度活跃，导致自身免疫疾病的发生。通过进一步的实验，Shimon Sakaguchi博士发现，将成熟的T细胞注入这些无胸腺的小鼠体内，可以保护它们免受自身免疫疾病的侵害（图2）。这表明，这些T细胞中一定存在某种能够抑制免疫反应的细胞。

图2.启发Shimon Sakaguchi博士的实验

经过多年的努力，Shimon Sakaguchi博士终于在1995年发现了一类全新的T细胞——调节性T细胞（Tregs）。这些细胞不仅表面带有CD4蛋白，还带有CD25蛋白。他通过实验发现，如果从小鼠体内移除所有带有CD25的T细胞，这些小鼠就会患上严重的自身免疫疾病；而如果将带有CD25的细胞重新注入，小鼠则能保持健康（图3）。这一发现为免疫学领域带来了重大突破，但当时许多研究人员对调节性T细胞的存在仍持怀疑态度。

图3. Shimon Sakaguchi博士发现全新的T细胞

（二）Mary E. Brunkow和Fred Ramsdell博士的贡献：FOXP3基因的发现

与此同时，在美国华盛顿州博塞尔的Celltech Chiroscience生物技术公司，Mary E. Brunkow和Fred Ramsdell博士也在进行着相关研究。他们注意到一种名为“scurfy”的小鼠品系，这些小鼠出生时皮肤鳞屑化、脾脏和淋巴结极度肿大，且只能存活几周。经过研究发现，这种疾病是由X染色体上的一个突变引起的，而这种突变导致小鼠的T细胞攻击自身器官。

Mary E. Brunkow和Fred Ramsdell博士决定深入研究这一突变。在当时，寻找一个基因突变就像在巨大的草垛中寻找一根针一样困难。但他们凭借耐心和创造力，最终在1996年成功定位了scurfy突变基因（图4）。他们发现，这个基因与一组名为叉头框（FOX）基因相似，这些基因能够调节其他基因的活性，从而影响细胞发育。他们将这个新发现的基因命名为FOXP3。

图4. Mary E. Brunkow和Fred Ramsdell博士发现scurfy突变基因

进一步的研究发现，FOXP3基因在调节性T细胞的发育中起着关键作用。如果FOXP3基因发生突变，调节性T细胞将无法正常发育，从而导致自身免疫疾病的发生。这一发现为调节性T细胞的存在提供了有力的分子证据，也为理解免疫系统的调控机制奠定了基础。

三、免疫耐受机制的深入理解与临床应用前景

（一）外周免疫耐受的调控机制

调节性T细胞的发现揭示了外周免疫耐受的调控机制。当T细胞在胸腺中成熟后，仍有少量能够识别自身抗原的T细胞可能进入外周免疫系统。此时，调节性T细胞就会发挥作用，它们能够识别这些“失控”的T细胞，并通过分泌抑制性细胞因子（如白细胞介素-10和转化生长因子-β）或直接与它们接触，抑制其活性，从而防止自身免疫疾病的发生。

这一发现不仅解释了为什么大多数人在免疫系统正常运作的情况下不会患上自身免疫疾病，还为开发新的治疗方法提供了理论基础。例如，在癌症治疗中，肿瘤细胞往往会吸引大量的调节性T细胞，形成一道“免疫屏障”，从而逃避免疫系统的攻击。研究人员正在尝试通过各种方法破坏这道屏障，增强免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击能力。

（二）临床应用前景：癌症与自身免疫疾病的治疗新希望

调节性T细胞的发现为癌症和自身免疫疾病的治疗带来了新的希望。在癌症治疗方面，研究人员正在探索多种策略来抑制调节性T细胞的活性，从而增强免疫系统对肿瘤的攻击能力。例如，一些研究团队正在开发针对调节性T细胞表面标志物的单克隆抗体，通过这些抗体可以特异性地识别并清除肿瘤中的调节性T细胞，从而“解放”免疫系统，使其能够更有效地攻击肿瘤细胞。

在自身免疫疾病治疗方面，研究人员则试图通过增加调节性T细胞的数量或增强其功能来抑制过度活跃的免疫反应。例如，一些临床试验正在研究使用白细胞介素-2（IL-2）来促进调节性T细胞的增殖。IL-2是一种细胞因子，能够促进调节性T细胞的生长和存活。通过给予患者适量的IL-2，可以增加体内调节性T细胞的数量，从而抑制自身免疫反应，缓解疾病症状。

此外，研究人员还在探索一种更为先进的治疗方法：从患者体内分离调节性T细胞，在体外进行扩增和修饰，然后将其重新输回患者体内。这种方法不仅可以增加患者体内的调节性T细胞数量，还可以通过修饰这些细胞，使其能够更有效地靶向特定的组织或器官，从而实现精准治疗。例如，在器官移植中，通过修饰调节性T细胞，使其能够特异性地保护移植的器官，防止其被免疫系统排斥。

四、总结与展望

2025年诺贝尔生理学或医学奖授予Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell和Shimon Sakaguchi博士，是对他们在免疫系统调节机制方面开创性工作的高度认可。他们的发现不仅揭示了调节性T细胞在维持外周免疫耐受中的关键作用，还为癌症和自身免疫疾病的治疗带来了新的希望。随着对调节性T细胞功能的进一步研究，未来有望开发出更多有效的治疗方法，为人类健康事业做出更大的贡献。

在未来的免疫学研究中，研究人员将继续深入探索调节性T细胞的发育机制、功能调控以及与其他免疫细胞的相互作用。同时，他们还将致力于将这些基础研究成果转化为临床应用，开发出更加安全、有效的治疗方法，为癌症患者和自身免疫疾病患者带来更多的福音。这一领域的研究不仅将推动免疫学的发展，还将为人类战胜重大疾病提供新的思路和方法。