编者按

静脉血栓栓塞症是肾病综合征的常见并发症，包括深静脉血栓和肺血栓栓塞症。由于临床症状不典型甚至无临床症状，因此肾病综合征合并静脉血栓栓塞症的漏诊率、误诊率很高。肺栓塞是心血管系统的急症，可引起危及生命的右心衰竭。正确诊断、及时治疗对肾病综合征并发肺栓塞的预后至关重要。

一、临床资料

男性，49岁。主诉：发现蛋白尿1年3个月，水肿1个月余。

现病史：1年3个月前体检发现尿蛋白（++），24小时尿蛋白定量2.08g，无明显血尿，肾功能无异常，血浆白蛋白正常，血压130~140/90~95mmHg。当地医院诊为“慢性肾炎综合征”，予贝那普利10mg/d，效果不佳。1个月余前，患者出现双下肢水肿，就诊于我院门诊，查尿蛋白（++++），24小时尿蛋白定量6.37g/d，RBC 2.5/HP，血ALB 28.0g/L。为进一步诊治入院。

既往史：脂肪肝6年余。

入院查体：T 36.1℃，P 72次/分，R 18次/分，BP 120/70mmHg。全身浅表淋巴结无肿大。无皮疹。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心界不大，心率72次/分，心律齐，P2无亢进。腹软无压痛、反跳痛、肌紧张，移动性浊音（-），双下肢轻度水肿。

辅助检查：尿常规示蛋白（++++），RBC 0~1/HP，24小时尿蛋白定量（UTP）5.58g/d，血ALB 26.5g/L，SCr 80μmol/L，尿素（Urea）4.72mmol/L，总胆固醇（TCHO）6.71mmol/L，甘油三酯（TG）2.76mmol/L，肝功能及血糖正常。血IgG 6g/L，IgA、IgM、C3及C4均正常。血尿免疫固定电泳未见单克隆免疫球蛋白或轻链，HBsAg和抗-HCV均阴性，ANA、ENA谱、抗dsDNA、ANCA及抗GBM抗体均阴性。CEA、CA-199及AFP均正常。腹部超声检查双肾大小正常，无肾积水；腹部其他脏器未见异常，无腹水。心电图正常。双下肢彩超检查未见静脉血栓。

二、临床诊治经过

患者中年男性，临床符合肾病综合征。无感染（如HBV和HCV）、代谢性疾病（如糖尿病）、肿瘤性疾病（如骨髓瘤）和原发淀粉样变等继发疾病证据。因此考虑原发性肾病综合征可能性大。结合年龄及隐匿起病特点，考虑膜性肾病可能性大。于入院第4天行肾穿刺活检，病理结果示Ⅱ期膜性肾病。肾活检1周后患者逐渐出现咳嗽、痰中带少量血丝，突发胸闷、憋气，血压正常，ECG未见明显异常，SpO2 90%、D-二聚体2.55mg/L。结合病史，高度怀疑肺栓塞。行CTPA示左肺动脉主干可见大块肺血栓栓塞（图1），右肺动脉可见较小的血栓。

图1. CTPA

床旁UCG示右室偏大，室间隔运动略僵硬，肺动脉收缩压35mmHg，肺栓塞诊断明确。予r-tPA 100mg溶栓，序贯予低分子肝素钙注射液及华法林抗凝治疗，患者胸闷、咯血、咳嗽等症状逐渐消失。同时给予泼尼松联合环孢素A治疗肾病综合征半年，其间环孢素A的浓度维持在125~175ng/ml，肾病综合征一直没有缓解，遂停药。复查UTP 7～10g/d，ALB 16～18g/L，换用泼尼松联合环磷酰胺治疗。其间持续服用华法林，维持INR 2.0~2.8。2个月后患者UTP 3.5g/d，ALB 28g/L，泼尼松减量。3个月后患者UTP 2.1g/d，ALB 32g/L，泼尼松继续减量；环磷酰胺累积剂量达到9g后停药；拟继续服药华法林6个月。

最终诊断：肾病综合征；Ⅱ期膜性肾病；慢性肾脏病Ⅰ期；急性肺栓塞；脂肪肝。

三、讨论

这是一例肾病综合征合并肺栓塞的病例。肾病综合征是一种常见的肾脏临床综合征，其诊断标准主要包括蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和水肿等异常临床表现。肾病综合征患者是深静脉血栓及肺栓塞的高风险人群，而各种原发性肾病综合征病因中膜性肾病（MN）的血栓栓塞风险最高。一项纳入898例病理证实的MN患者的队列研究显示深静脉血栓发生率为7.2%，发生中位时间是诊断后的3.8个月。一项针对儿科100例MN肾病的前瞻性研究发现肺栓塞的发生率为17%。约半数肺栓塞患者没有临床症状。但是如果未经及时诊断及适当治疗，无症状性肺栓塞可能会进展至有症状或者致命性肺栓塞，应引起肾内科医生重视[1,2]。

研究证实，肾病综合征患者由于大量蛋白尿、低白蛋白血症、脂质代谢紊乱，体内凝血、抗凝及纤溶系统紊乱，存在高凝倾向，易致血栓形成。其机制涉及以下几个方面：（1）凝血系统的激活：肾病综合征时由于血脂、肾小球滤过膜通透性的增加以及继发性肝脏合成功能的改变，凝血因子发生改变。凝血因子V、VⅢ以及血浆von Wille-brand因子、纤维蛋白原、α2巨球蛋白合成增加。纤维蛋白原水平增高，为交联纤维蛋白的形成提供更多的底物，同时为血小板聚集提供了桥梁，增加血液黏度，促进红细胞聚集，促进高凝状态的发生。（2）抗凝和纤溶系统紊乱：40%~80%的肾病综合征患者循环抗凝血酶Ⅲ水平降低。蛋白C的活性和蛋白S的含量下降。（3）血小板功能亢进：实验研究发现肾病综合征患者相比于健康人外周血循环中的P-选择素增加，提示血小板活化在其高凝状态中可能发挥一定的作用。其机制可能是低白蛋白血症增加了花生四烯酸的利用度。低白蛋白血症状态下，花生四烯酸与白蛋白结合减少，在环氧合酶-1作用下，转化为血栓烷A2增多，血栓烷A2对血小板聚集有促进作用[3,4]。

文献中没有单独研究肾病综合征合并肺栓塞的高危因素的报告，但是肺栓塞是深静脉血栓（DVT）的常见合并症，约占56%。因此凡是DVT的高危因素都可以认为是肾病综合征合并肺栓塞的高危因素，包括：①血浆白蛋白低于20g/L。一般肾病综合征患者ALB<20g/L时即有高凝状态，易出现DVT。②MN。MN 患者在更高的血白蛋白阈值水平DVT的发生风险就明显增加。有学者研究发现，MN血白蛋白<25g/L者静脉血栓的发生率为40%，而白蛋白>25g/L者发生率仅为2.7%。也有学者研究提示，MN患者血清白蛋白浓度<28g/L患者与>28g/L的患者相比，静脉血栓风险明显增高2.5倍（9.4%比3.2%）。在该阈值以下，血清白蛋白每下降10g/L，风险增加2.13倍。少数患者即使在血浆白蛋白正常的情况下仍可出现肺栓塞。③不适当的利尿治疗。不适当的利尿治疗可促使血液浓缩，加重高凝状态，促使血栓形成。④其他因素：包括遗传性S蛋白、C蛋白缺乏、抗磷脂抗体综合征、糖皮质激素治疗、制动等因素[5,6]。

鉴于多数肾病综合征合并肺栓塞者没有相应的临床症状，而且DVT、膜性肾病和严重低白蛋白血症为肺栓塞的主要高危因素，因此针对这些患者即使没有症状，在确诊肾病综合征后应该常规进行DVT的筛查，包括检测血FDP、D-二聚体水平，彩色多普勒超声进行下肢深静脉与肾静脉检查。DVT或者肺栓塞诊断的“金标准”是静脉造影（VG）。但VG是侵入性检查且价格昂贵，可引起静脉炎、感染、造影剂过敏、对比剂肾病、出血、血栓脱落等，需谨慎选择。随着静脉超声技术的发展和普及，超声造影检查CUS因具有无创，可重复，检查便捷，且灵敏度、特异度、准确性高等优点，已逐渐取代VG成为DVT确诊检查的首选。CUS在妊娠患者中的灵敏度和特异度都>95%。CT静脉造影和核素静脉显像可作为DVT的补充检查手段，但需进一步研究验证其特异度和灵敏度。

对于没有发现血栓栓塞证据的患者，目前尚没有针对肾病综合征预防性抗凝获益及风险的对照研究证据。对于血白蛋白<20g/L的非MN肾病综合征及血白蛋白<25g/L的MN且低出血风险患者，通常建议给予预防性抗凝治疗，直至高风险因素得到控制，如血白蛋白增高到30g/L以上。对于存在新发血栓栓塞患者，在确诊后立即开始抗凝治疗直至肾病综合征缓解后至少6个月，通常给予肝素或低分子肝素，随后转换至华法林，目标INR为2.0~3.0。溶栓治疗仅针对发生严重血流动力学变化的急性肺栓塞[7,8]。

本例肾病综合征患者经肾活检确诊为膜性肾病。入院时没有血栓栓塞证据，且血浆白蛋白>25g/L，因此没有进行常规预防性抗凝治疗。但是在诊疗过程中仍然发生肺栓塞，可能与膜性肾病病理类型、肾活检后制动等诱因有关。患者肺栓塞未导致显著血流动力学改变，仅给予抗凝治疗。随着针对MN的治疗，患者肾病综合征部分缓解后血白蛋白升高至>30g/L时认为肾病综合征导致的高凝风险已消失，因合并血栓栓塞并发症，需要继续抗凝6个月。

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