编者按

昼夜节律是生命体在长期进化中形成的内在生物钟，调控着从代谢到免疫、从心血管功能到神经精神状态的诸多生理过程。现代生活方式对这一古老节律的持续干扰，正日益成为慢性疾病的重要驱动因素。近期发表于 Communications Medicine的一项基于UK Biobank的大规模前瞻性队列研究，首次系统性地揭示了“昼夜节律综合征”（CircS）与心肾事件及全因死亡之间的强关联。

研究不仅证实了CircS作为传统代谢综合征（MetS）的延伸和强化模型，在预测不良预后方面的优越性，更引人注目的是，将“抑郁”和“短睡眠”这两个常被忽视的心理-行为因素置于核心位置，并发现“抑郁”是所有组分中风险最高的独立贡献因子。这一发现为理解心、肾、代谢轴疾病的复杂网络提供了全新的视角，也提示临床实践中亟需采取更为整合的干预策略。

慢性心血管或代谢疾病（如糖尿病、高血压和肥胖）患者，常伴发慢性肾脏病（CKD）。反之，CKD患者发生心血管疾病（CVD）的风险也显著升高，如冠状动脉疾病（CAD）、心力衰竭、心律失常和心脏猝死等。同时患有心肾事件的患者，长期预后通常较单一疾病患者更差。美国心脏协会（AHA）提出的心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征概念，旨在应对心血管、肾脏和代谢之间的复杂关联。然而，除了传统的肥胖、高血压、血脂异常等代谢指标外，心理及行为因素如睡眠障碍和抑郁，是否在其中扮演关键角色？

昼夜节律综合征（CircS）正是在这一背景下提出的概念，它以代谢综合征（MetS）为基础，额外纳入了“短睡眠”（<6小时/天）和“抑郁”两个反映昼夜节律紊乱的关键要素。已有研究表明，CircS比MetS能更有效地预测CVD的发生。然而，其与心肾事件或全因死亡的关联尚无明确数据。

研究设计与方法

本研究是一项基于UK Biobank的大型前瞻性队列研究。研究团队从基线调查的50余万例参与者中，经过筛选后纳入295 378例基线时未诊断心肾事件且随访信息完整的个体（中位年龄58岁，女性55.7%）。

CircS的定义包括：（1）腰围增加：男性≥102 cm，女性≥88 cm；（2）甘油三酯（TG）升高：≥1.7 mmol/L (150 mg/dl)；（3）高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低：男性<1.0 mmol/L (40 mg/dl)，女性<1.3 mmol/L (50 mg/dl)；（4）血压升高：收缩压≥130 mmHg和/或舒张压≥85 mmHg，或正在使用降压药；（5）血糖升高：糖化血红蛋白（HbA1c）≥5.7%（39 mmol/mol），或正在使用降糖药；（6）短睡眠：过去一个月平均夜间睡眠时间<6小时/天；（7）抑郁：根据ICD-10编码（F32.x，F33.x，F34.x，F38.x，F39.x）诊断。满足以上7项中的至少4项诊断为CircS，满足前5项的至少3项诊断为MetS。

研究的主要终点为复合终点：心肾事件或全因死亡。心肾事件定义为同时患有CVD（包括缺血性心脏病、心力衰竭、心房颤动、脑血管疾病、外周动脉疾病）和CKD（基于住院记录ICD-10编码或估算肾小球滤过率[eGFR]<90 ml/(min·1.73 m2)）。通过多变量Cox比例风险回归模型评估CircS与主要终点的关联。

主要研究结果

1. CircS是心肾事件或全因死亡的独立危险因素

在中位随访13.6年的期间，共记录到28 027例主要终点事件。经多因素校正后，CircS与主要终点风险显著相关，校正后的HR为1.379（95%CI：1.319~1.441，P<0.001）。这意味着，患有CircS的个体发生心肾事件或死亡的风险比非CircS个体高出约37.9%。

2. 剂量-效应关系明确

随着CircS组分数量的增加，主要终点的风险呈梯度上升。与仅有4个组分的患者相比，拥有5个、6个和7个组分的患者，风险分别增加了14.7%（HR=1.147）、38.2%（HR=1.382）和128.7%（HR=2.287）。这表明，昼夜节律紊乱的“负荷”越重，不良结局的风险越高。

3. 各组分贡献度不同，“抑郁”影响最强

对7个独立组分进行分析后发现，所有组分均与主要终点独立相关（图1）。其中，“抑郁” 的HR最高（HR=1.518，95%CI：1.426~1.616），是CircS所有组分中最强的单一预测因子，影响力甚至超过了传统的代谢指标如高血糖（HR=1.338）和腰围（HR=1.223）。“短睡眠”的HR为1.180。为排除反向因果（即严重疾病导致抑郁）的可能性，研究还排除了随访前5年内发生的事件，结果依然显示抑郁与终点事件有强关联。

图1. CircS组分与主要终点的关联

4. CircS与心肾事件的具体关联

进一步分析显示，CircS是心肾事件的显著风险因素（HR=1.143，95%CI：1.044~1.251）。值得注意的是，这种关联在两种特定类型的心肾事件中尤为突出：首发CVD型心肾事件（即先诊断CVD，后诊断CKD），风险显著增加（HR=2.061）；CircS对合并肾衰竭心肾事件患者的预测价值更高（HR=4.115），远高于不伴肾衰竭的心肾事件（HR=1.117）。

讨论与启示

本研究是迄今为止首个在超大样本队列中探讨CircS与心肾事件/全因死亡关联的研究。其核心发现——CircS是一个强大的、独立的、具有剂量-效应关系的不良预后预测因子——为临床实践提供了重要洞见。

首先，该研究有力地支持了CKM综合征框架的科学性。CircS所包含的代谢、睡眠、情绪等多维度紊乱，恰恰是CKM综合征早期（如0~3期）的核心病理生理特征。研究发现CircS对“合并肾衰竭的心肾事件”有很高的预测价值，这与CKM综合征4期（即已出现临床CVD和/或CKD）的最终状态高度吻合，为CKM综合征概念提供了坚实的流行病学证据。

其次，“抑郁”作为最强风险因子的发现，具有重要意义。它提示，心理精神健康不应再被视为心血管和肾脏疾病的次要并发症，而应被提升为一个核心的、可干预的上游驱动因素。抑郁可能通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）、促进炎症反应、损害自主神经功能等多种途径，直接加速代谢紊乱、动脉粥样硬化和肾功能衰退的进程。

最后，研究结果强调了“早筛早治”的重要性。CircS的识别相对简便，其组分大多可通过常规体检和问卷获取。对于处于CKM综合征风险阶梯上的患者，临床医生应超越单纯的药物处方，积极评估其睡眠质量和心理健康状况，并提供相应的干预措施，如认知行为疗法（CBT）、睡眠卫生教育、规律作息指导等。

研究的局限性在于：主要依赖医院诊断编码，可能存在终点误分类；CircS定义基于基线数据，未能动态追踪其变化；CKD定义采用eGFR<90 ml/(min·1.73 m2)，虽包含轻度肾功能不全且经敏感性分析验证，但仍与部分标准不同；以及观察性研究固有的残余混杂偏倚。

结论

综上所述，此项基于UK Biobank的研究证实，CircS是心肾事件和全因死亡的强有力预测因子，其预测效能优于传统的MetS。研究特别凸显了“抑郁”在心肾代谢疾病谱系中的重要地位。这些发现不仅为CKM综合征理论提供了重要的实证支持，更呼吁临床实践必须采取一种更加整合的、身心同治的医学模式，以应对现代社会日益严峻的慢性病挑战。

文献索引：Yang HJ, Shu H, Chen R, et al. UK Biobank study of the association between circadian syndrome and cardio-kidney events or all-cause mortality. Commun Med (Lond). 2025 Sep 24;5(1):395.