编者按

在慢性病管理领域，一个日益严峻的现实是，心血管、肾脏与代谢系统疾病并非孤立存在，而是相互交织、协同恶化的综合征。美国心脏协会（AHA）提出的心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征概念，正是为了应对这一复杂的临床挑战。然而，对于其中病情最为严重的晚期CKM综合征（A-CKM），发病年龄如何影响患者的预后，一直缺乏量化的证据。近期发表于Frontiers in Endocrinology的一项基于中国开滦队列的近18万人前瞻性研究，揭示了A-CKM中“发病年龄”这一关键变量与死亡风险之间的深刻关联。该研究不仅证实了早发疾病的巨大危害，更通过精细的分层分析，首次量化了不同年龄段发病的相对风险、绝对风险和干预效率，为临床实践提供了极具价值的“路线图”。

传统上，心血管疾病（CVD）、慢性肾脏病（CKD）和代谢综合征（MetS）常被作为独立的疾病进行管理。然而，它们共享肥胖、胰岛素抵抗等病理生理基础，并相互作用，导致不良结局的风险远超简单相加。为此，AHA提出了CKM综合征的概念，旨在建立一个整合性的管理框架。CKM根据病情进展分为非晚期（0~2期）和晚期（3~4期）阶段，其中A-CKM患者的全因死亡风险显著升高，15年随访数据显示可达37.9/1000人年。
既往研究发现了一个看似矛盾的现象：在A-CKM患者中，60岁以下人群的死亡风险远高于老年人群。这提示，单纯的“高龄”已不能完全解释风险，而“发病年龄”可能是一个更核心的决定因素。一项来自中国的大型前瞻性队列研究，通过对近18万例参与者长达16年的随访，系统性地量化了A-CKM发病年龄与死亡率梯度的关联，为这一难题提供了关键答案。

研究设计与方法

本研究基于开滦队列，纳入了2006年至2017年间179 328例参与者的数据，并随访至2022年底。研究聚焦于新发的A-CKM病例（共17 283例），并采用严格的匹配设计：为每一位A-CKM患者按性别、±1岁年龄范围以及同一年份的体检周期，匹配一位未患病的对照者。这种设计可有效消除“时间偏倚”，确保两组人群在观察起点上的可比性。CKM分期遵循AHA标准。

研究的主要终点为全因死亡，通过官方死亡证明进行核实。研究人员采用加权Cox比例风险模型，评估了不同发病年龄组（<45岁、45~54岁、55~64岁、≥65岁）的死亡风险，并计算了绝对风险差和需治疗人数（NNT）等指标，以全面衡量风险负担和干预效率。

研究结果：年龄分层下的风险全景

研究揭示了A-CKM死亡风险随发病年龄变化的清晰梯度：

1相对风险最高：年轻发病（<45岁）

在调整了吸烟、饮酒、体力活动、教育程度和高敏C反应蛋白（hs-CRP）等因素后，45岁以下发病的A-CKM患者，其全因死亡风险是同龄健康对照者的3.35倍（HR=3.35）（图1），这是所有年龄组中最高的相对风险。然而，由于年轻人的基础死亡率极低，其绝对风险增加（+1.79/1000人年）在数值上是最小的。尽管如此，其人群归因分数（PAF）高达56.14%，意味着如果能预防这一群体的A-CKM发生，将能避免最多的人口层面死亡。

图1. A-CKM的年龄分层死亡风险：HR和绝对风险差

2干预效率最优：中年发病（45~54岁）

这一年龄段被视为“最佳预防窗口”。虽然其相对风险（HR=2.58）低于年轻组，但其干预效率（NNT）达到了最优化。NNT仅为15（表1），这意味着对15例45~54岁的高危人群进行为期10年的有效干预，即可预防1例死亡。这凸显了在此阶段进行系统性筛查和早期干预的巨大成本效益。

表1. A-CKM的年龄分层死亡风险和干预效率

3绝对负担最重：中老年发病（55~64岁）

此年龄段的患者承担着最大的绝对死亡负担。其死亡风险较对照组高出8.61/1000人年，是所有组别中最高的。尽管相对风险（HR=2.00）有所下降，但由于该人群基数大且基础风险较高，累积的死亡事件数量最多，因此是临床管理中需要重点“减负”的群体。

4风险影响减弱：老年发病（≥65岁）

老年患者的相对风险增幅最小（HR=1.17），但其基础死亡率极高，因此绝对死亡率也最高（33.95/1000人年 vs. 对照组28.29/1000人年）。然而，其人群归因分数（PAF=8.57%）最低，表明A-CKM本身对总死亡的“额外贡献”相对较小，更多是多种共病共同作用的结果。

风险因素的异质性：年龄与性别的交互作用

研究还深入探讨了不同风险因素在各年龄组中的作用强度。

行为因素：在<45岁的年轻患者中，吸烟使死亡风险显著高于其他年龄组（HR=5.27）；而hs-CRP水平≥3 mg/L时，死亡风险更是高达10.15倍。这提示在年轻A-CKM患者中，控制炎症和戒烟是降低风险的关键。

性别差异：研究发现了显著的性别脆弱性。在45~54岁的中年女性中，A-CKM带来的死亡风险尤其突出，4期患者的HR为14.25（男性HR=2.54），凸显了对中年女性进行强化监测的重要性。

结论与启示：构建年龄分层的精准管理框架

该研究支持建立一个基于发病年龄的精细化管理框架，解决“效率”与“负担”之间的悖论：

<45岁（风险遏制期）：核心是识别并积极干预可改变的风险放大器，如吸烟、炎症和合并症。此阶段的管理目标是最大限度地发挥预防潜力。

45~54岁（预防性拦截窗口）：这是投入产出比最高的“黄金十年”。应优先开展系统性筛查，实施生活方式干预和药物治疗，以阻止疾病进展，实现“事半功倍”的效果。

55~64岁（并发症管理期）：管理重点转向减轻巨大的绝对死亡负担。需加强并发症监测和治疗强度，以改善生存质量。

≥65岁（肾脏保护优化期）：由于多种共病饱和，管理应侧重于优化现有治疗，特别是保护肾功能，并关注老年特有的问题，如多重用药。

综上，该研究强调，对A-CKM的管理不应“一刀切”，而应根据发病年龄制定分层策略。资源分配应向45~54岁的高效预防窗口倾斜，同时对55~64岁的高负担群体进行强化管理，从而在人口层面和个体层面都实现最优的健康收益。

文献索引：Dai J, Wu C, Liu S, et al. Association between onset age and mortality gradients in advanced cardiovascular-kidney-metabolic syndrome. Front Endocrinol (Lausanne). 2025 Sep 3;16:1648083.