编者按

2型糖尿病肾病（T2DN）作为2型糖尿病（T2D）最常见的微血管并发症，是导致全球慢性肾脏病（CKD）和终末期肾病的主要原因，疾病负担日益沉重。尽管高血糖被认为是核心驱动因素，但临床实践中仍存在大量经强化降糖治疗后肾功能持续恶化的患者，提示其他可调控的病理生理通路在疾病进展中扮演着关键角色。近期发表于Diabetes，Metabolic Syndrome and Obesity的一项研究，通过多维度、大样本的数据分析，深入探讨了高血压和体重指数（BMI）在T2D向T2DN转化过程中的中介作用。研究不仅揭示了血压与BMI对肾功能影响的复杂性与阶段性特征，更首次从遗传层面证实了控制这些代谢-血管风险因素能够显著改变糖尿病肾病的发生风险。

CKD已成为全球性的重大公共卫生问题，影响约10%的人口。其中，由T2D引起的T2DN是CKD的主要病因。据估算，约40%的T2D患者会进展至T2DN。T2DN以持续性白蛋白尿、估算肾小球滤过率（eGFR）进行性下降等为特征，最终可发展为终末期肾病，需要透析或肾移植治疗。

本研究旨在通过整合2021年全球疾病负担（GBD）研究、孟德尔随机化（MR）分析、美国国家健康与营养调查（NHANES）数据库以及真实世界临床队列（2H-SXMU），系统地描绘T2DN的全球流行趋势，并深入探究高血压和BMI在其发生发展中的中介作用，为临床实践提供新的洞见。

全球趋势：T2DN负担持续攀升，高血糖、高血压与肥胖为主要归因

本研究利用GBD 2021数据，揭示了1990年至2021年间T2DN全球疾病负担的惊人增长。在此期间，T2DN的患病率、发病率、死亡率和伤残调整生命年（DALYs）均显著上升（图1）。具体数据显示，全球T2DN年龄标化死亡率从每10万人口5.73例增至10.25例。

图1. 1990~2021年全球和5个SDI地区的T2DN的患病率、发病率、死亡率和DALYs

研究指出，空腹血糖升高是导致T2DN相关死亡的首要风险因素，其人群归因分数（PAF）从1990年的0.80升至2021年的0.90（图2）。值得注意的是，高BMI和高收缩压（SBP）的PAF也呈现显著上升趋势，分别达到0.36和0.11，凸显了肥胖和高血压在T2DN发病机制中的重要地位。在社会人口学指数（SDI）较高的地区，高BMI的影响更为突出，而高SBP的影响则相对减弱。

图2. 1990~2021年全球和5个SDI地区因T2DN导致的死亡和DALYs的人群归因分数

遗传因果关系：证实高血糖、胰岛素抵抗、高血压和肥胖直接促进T2DN

为了确立风险因素与T2DN之间的因果关系，研究采用了两样本孟德尔随机化（TSMR）方法。

结果显示，高血糖和胰岛素抵抗是T2DN的直接驱动因素。空腹血糖（FG，β=1.351，P=2.78e-4）、空腹胰岛素（FI，β=2.543，P=1.20e-5）以及T2D本身（OR=2.280，P=4.14e-29）均与T2DN风险呈显著正向因果关联。

此外，高血压和肥胖是疾病进展的促进因素。在遗传水平上，较高的SBP（β=0.031，P=1.62e-4）和BMI（β=1.225，P=4.14e-20）对T2DN的发生有轻微的促进作用。

然而，2小时血糖（β=0.500，P=0.160）和糖化血红蛋白（HbA1c）（β=1.000，P=0.112）未显示直接因果关系。这一发现挑战了传统观念，提示仅监测HbA1c可能不足以全面评估肾损伤风险，餐后血糖波动等动态指标的重要性值得进一步关注。

中介效应分析：BMI和血压在T2D致T2DN通路中的关键调制作用

多变量孟德尔随机化（MVMR）分析进一步揭示了复杂的相互作用。研究发现，当调整了BMI或血压的影响后，T2D与T2DN之间的因果关联强度有所减弱。这表明，BMI和血压并非仅仅是伴随现象，而是T2D导致T2DN这一病理链条中的重要“中介”或“调制”因素。也就是说，T2D部分是通过诱导肥胖和高血压，进而共同推动肾损伤的进程。这一发现强调了在T2D管理中，必须将体重和血压控制置于与血糖同等重要的地位。

临床验证：NHANES与真实世界队列的证据支持

对NHANES数据库（2001~2018年，n=7618）的分析证实，在合并T2DN的T2D患者中，高血压患病率（80.21% vs. 60.44%）和SBP水平显著高于单纯T2D患者。相关性分析显示，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）与SBP呈显著正相关，而eGFR与DBP呈正相关，提示不同血压参数对肾功能的不同影响。

在2H-SXMU临床队列中，T2DN患者同样表现出更高的血压水平，并伴有显著升高的UACR和血清肌酐（Scr）水平（图3）。

图3. 临床队列中T2D患者的临床数据分析

基于NHANES数据构建的诊断模型显示，结合年龄、分类血压数据、心力衰竭病史和卒中病史，预测T2D患者肾病发生的受试者工作特征曲线下面积（AUC）可达0.761，显示出良好的预测效能。

“肥胖悖论”的解读与警示

研究观察到一个看似矛盾的现象：在NHANES数据分析中，较高的BMI与更好的肾功能（如较高eGFR）相关，这种现场通常被描述为“肥胖悖论”。然而，这种保护性关联在晚期CKD中会消失。在2H-SXMU队列中，T2DN患者的总体肾功能明显更差。因此，不能将此现象误解为肥胖有益。

更合理的解释是，较高的BMI可能代表了更好的营养储备和能量状态，从而在疾病早期提供一定的缓冲。但这绝不意味着应放弃对肥胖的干预，因为长期来看，肥胖通过促进胰岛素抵抗、炎症和血流动力学改变，仍是肾损伤的独立危险因素。

结论与展望

本研究通过整合多层次数据，证实了高血压和BMI不仅是T2D的常见合并症，更是连接T2D与T2DN的关键中介环节。T2D向T2DN的进展是由高血糖、高血压和肥胖共同驱动的复杂过程。

这一发现为临床实践提供了明确的指导：对T2D患者的管理须从单一的“血糖中心论”转向全面的“代谢-血管综合管理”。积极控制血压（尤其是收缩压）、管理体重、改善胰岛素敏感性，与严格的血糖控制同等重要。未来的研究应致力于探索疾病不同阶段的风险因素权重，并开发个体化的干预策略，以期更有效地延缓或阻止T2DN的进展。

文献索引：Wang H, Fan K, Ning Y, et al. Hypertension and BMI as Mediators of Type 2 Diabetes-Induced CKD: Insights from an Integrative Multi-Database Study. Diabetes Metab Syndr Obes. 2025 Sep 9;18:3343-3361.