肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是一种复杂的肾小球疾病，以大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症及水肿为主要临床特征，严重影响患者生活质量。传统治疗以糖皮质激素和钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）为主，但存在疗效不足和不良反应限制的问题。近年来，B细胞靶向治疗，尤其是抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗的应用，显著改善了难治性和激素依赖型NS的管理。然而，利妥昔单抗也存在疗效差异、免疫原性和不完全清除B细胞等问题。浙江大学医学院附属儿童医院肾内科毛建华教授团队，基于NS中B细胞靶向治疗的最新研究进展，系统梳理了新一代抗CD20抗体、抗CD38治疗以及CAR-T等新兴疗法的作用机制与临床试验结果，并探讨了联合治疗策略与生物标志物指导下的个体化治疗前景。本文进行概要。

一、B细胞与自身抗体在NS中的作用机制

B细胞在NS发病机制中扮演多重角色，主要包括以下四个方面（图1）：

1. 产生自身抗体

B细胞通过产生自身抗体攻击肾小球滤过屏障的关键成分，如nephrin和UCHL1等抗原，导致滤过屏障破坏，蛋白尿形成。研究发现，抗nephrin自身抗体和抗UCHL1抗体与微小病变型肾病（MCD）和特发性NS的疾病活动密切相关。

2. 参与细胞免疫反应

B细胞作为抗原呈递细胞，通过MHC-Ⅱ分子和共刺激信号激活CD4+T细胞，促进Th1、Th2、Th17等效应T细胞亚群的活化。B细胞与T细胞、巨噬细胞等免疫细胞相互作用，形成炎症放大网络，进一步损伤肾小球。

利妥昔单抗通过清除B细胞改善病情：减少自身抗体产生、间接抑制T细胞过度激活、恢复Treg/Th17平衡并调节巨噬细胞极化。B细胞—T细胞—巨噬细胞的相互作用是特发性NS免疫病理机制的核心，为治疗干预提供了新的靶点。

3. 调节免疫稳态

调节性B细胞（Bregs）在维持免疫耐受中起关键作用。NS患者中Bregs数量或功能异常，导致炎症通路激活，如Th17细胞增多、Treg细胞减少，进一步加剧肾小球损伤。研究表明，B细胞产生的细胞因子在NS发病机制中的关键作用已超出其传统免疫功能范畴。以IL-6、TNF-α和BAFF持续信号传导为特征的致病性细胞因子网络，不仅会加剧足细胞损伤，也是激素抵抗性肾病综合征（SRNS）患者出现治疗抵抗的重要原因，这为B细胞靶向清除治疗提供了充分依据。

4. 促进肾小球硬化

B

细胞参与肾小球硬化进展。肾小球硬化是一种以肾小球硬化和瘢痕形成为特征的病理状态，是肾功能下降的重要原因。肾小球硬化可损害肾小球的血液滤过能力，CKD可进展至终末期肾病，肾小球滤过率低于15 ml/（min·1. 73m²），通常需要透析或肾移植治疗。

图1. NS中B细胞可能的病理机制（B细胞通过四种关键机制驱动NS发病机制：自身抗体介导的足细胞损伤[抗肾上腺素、抗UCHL1]、免疫复合物形成和补体激活、促炎细胞因子产生[IL-6、IL-10、TNF-α等]和调节性B细胞功能的破坏）

二、创新的B细胞靶向治疗

1. 利妥昔单抗（Rituximab）

作为第一代抗CD20单抗，利妥昔单抗通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）和诱导凋亡等机制清除B细胞。多项研究证实其在儿童和成人频繁复发型/激素依赖型NS中能显著延长无复发生存期，减少激素和CNIs的使用。然而，其疗效在局灶节段性肾小球硬化（FSGS）和部分难治性病例中有限，且存在免疫原性、组织B细胞清除不完全、低球蛋白血症和感染风险等问题。

2. 奥法木单抗（Ofatumumab）

奥法木单抗为全人源化抗CD20单抗，可结合CD20抗原上的独特表位，通过CDC和ADCC机制诱导B细胞裂解；通过选择性清除CD20+B细胞，阻断参与疾病发病的炎症过程（如自身抗体产生和T细胞活化）。其皮下注射剂型便于患者居家使用。

研究表明，奥法木单抗在利妥昔单抗耐药的部分NS患者中仍可诱导缓解，并可能是难治性儿童肾病综合征的可行治疗方案。但对于激素和CNIs双重依赖的儿童肾病综合征患者，奥法木单抗单药治疗并未显示出优于利妥昔单抗。而在多药耐药型NS中，奥法木单抗低剂量（1500 mg/1.73m²）疗效有限，高剂量方案（先给予300 mg/1.73m²，随后给予5次2000 mg/1.73m²）可能带来更好效果但需关注安全性。

3. 奥妥珠单抗（Obinutuzumab）

作为Ⅱ型抗CD20单抗，奥妥珠单抗经糖基化改造增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC）效应，B细胞清除能力优于利妥昔单抗。其在成人MCD/FSGS和儿童SDNS/FRNS中显示出更持久的B细胞清除和更长的无复发生存期，安全性良好，成为利妥昔单抗耐药或不耐受患者的潜在替代选择。

4. 乌妥昔单抗（Ublituximab）

乌妥昔单抗是一种新型嵌合抗CD20单抗，对FcγRIIIa亲和力更高，ADCC效应更强。目前其在多发性硬化症和血液肿瘤中显示疗效，但在肾脏疾病中的应用数据尚少，潜力值得进一步探索。

三、靶向浆细胞的治疗策略

浆细胞作为抗体主要来源，其表面高表达CD38分子，成为治疗自身抗体介导性肾病的重要靶点。

达雷妥尤单抗是一种抗CD38单抗，通过ADCC、CDC、ADCP和直接诱导凋亡等多种机制清除致病性浆细胞，同时也会影响CD38阳性免疫细胞（如调节性B细胞、髓系来源抑制细胞，以及近期发现的免疫抑制性CD38+调节性T细胞亚群）。除上述免疫介导机制外，达雷妥尤单抗还可通过Fc-FcγR通路与巨噬细胞相互作用发挥抗肿瘤活性

研究显示，达雷妥尤单抗在难治性狼疮性肾炎（LN）、抗体介导的肾移植排斥反应（AMR）和膜性肾病（MN）中均显示出良好疗效。例如，在6例难治性LN患者中，5例在接受达雷妥尤单抗治疗后获得临床和血清学改善。

联合治疗策略：由于B细胞和浆细胞在疾病中共同作用，联合抗CD20与抗CD38治疗（如利妥昔单抗+达雷妥尤单抗）在难治性NS中显示出协同效应。一项针对儿童和青年SRNS的Ⅱ期研究（DUAL-1）正在进行中，旨在评估该联合方案在维持无药缓解方面的潜力。研究表明，IgM水平降低和CD38+浆细胞减少与疾病缓解相关，提示这些细胞和抗体可能参与NS的病理过程。此外，研究还提示，达雷妥尤单抗可能通过作用于长寿浆细胞，在B细胞恢复后仍能维持疾病缓解状态。奥滨尤妥珠单抗联合达雷妥尤单抗治疗，可有效实现难治性激素依赖性肾病综合征（SDNS）患者的长期B细胞清除和疾病缓解。

C

D38单克隆抗体相关的主要不良反应包括：①输液相关反应（IRR），如发热、寒战、呼吸困难；②血液系统毒性，如中性粒细胞减少、贫血、低丙种球蛋白血症；③感染风险升高。此外，这类药物还可能引发免疫介导效应（如T细胞活化），进而导致自身免疫现象或移植物抗宿主病。

四、CAR-T细胞疗法

CAR-T细胞疗法通过基因工程改造患者T细胞，使其表达一种人工合成的受体，并靶向B细胞表面抗原（如CD19、BCMA）的嵌合抗原受体，该受体由以下四个部分构成：①胞外结构域：源于单克隆抗体的单链可变片段（scFv），可实现对CD19、BCMA等抗原的特异性识别；②铰链/间隔区：源于CD8、IgG4等分子的序列，为受体提供必要的灵活性，确保抗原的最佳结合效果；③跨膜结构域：源于CD28、CD3ζ等分子，负责将CAR锚定在T细胞膜上；④胞内信号结构域：负责激活T细胞的效应功能

人体输注CAR-T细胞后，可通过scFv识别靶细胞表面的抗原，随后发生增殖，并通过释放穿孔素/颗粒酶或激活Fas/FasL通路来杀伤靶细胞。此外，持续存活的CAR-T细胞还能发挥长期免疫监测作用。CAR-T细胞治疗在自身免疫性疾病中初步显示出良好疗效，免疫介导性肾脏疾病的传统治疗模式正逐步向更精准的B细胞靶向治疗转变。

目前，毛建华等开展两项Ⅰ期临床试验（NCT06842589、NCT06553898）正在评估CD19-CAR-T细胞在多药耐药型SRNS患者中的安全性与有效性。尽管CAR-T在肿瘤领域已取得突破，但在自身免疫病中的应用仍面临细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性、成本高昂和长期安全性等挑战。

五、其他生物制剂

1. 泰它西普（Telitacicept）

泰它西普是一种重组TACI-Fc融合蛋白，可同时阻断BAFF和APRIL信号通路，抑制B细胞成熟和浆细胞分化。其在系统性红斑狼疮（SLE）和IgA肾病（IgAN）的临床试验中显示出良好的疗效和安全性，目前正在开展针对儿童FRNS/SDNS的临床试验（NCT06125405）。

2. 双特异性T细胞衔接器（BiTEs）

双特异性T细胞衔接器（BiTEs）是一种具有潜力的免疫治疗方法，通过利用T细胞介导的细胞毒性来靶向致病性B细胞。这类工程化分子包含两个单链可变片段（scFv）：一个scFv结合T细胞表面的CD3以诱导T细胞活化，另一个scFv靶向B细胞表面抗原（如CD19、BCMA），从而引导T细胞清除自身反应性B细胞。目前评估blinatumomab（靶向CD19）在CNI耐药SRNS患儿中的疗效和安全性的临床试验正在进行中（NCT06607991）。

然而，BiTEs的应用仍需解决诸多挑战，如细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、T细胞耗竭，以及因长期B细胞缺乏导致的感染风险，这些均需谨慎优化。

尽管仍需进一步临床验证，但BiTEs作为难治性NS的精准治疗手段具有重要潜力，为通过激活T细胞阻断B细胞驱动的自身免疫反应提供了新范式。

六、挑战与展望

尽管B细胞靶向治疗为NS患者带来新希望，但其临床应用中仍面临多重挑战：

疗效不一：不同病理类型（如MCDvs. FSGS）对治疗反应差异大；

安全性问题：包括感染、低球蛋白血症、免疫原性、CRS等；

个体化治疗面临两大核心挑战：缺乏可靠标志物，以及疾病异质性显著；

临床试验局限：多数研究为单中心、小样本、非随机设计，缺乏长期随访数据；

成本与可及性：CAR-T、双特异性抗体等新型疗法价格昂贵，限制其普及。

未来研究方向应包括：

利用单细胞测序、蛋白质组学等多组学技术寻找预测性生物标志物；

开展多中心随机对照试验，优化联合与序贯治疗策略，并开发免疫调节新方法（如调节性T细胞扩增）；

开发成本更低、给药更便捷的制剂（如皮下注射）；

加强国际合作，推动精准医疗在NS管理中的实现。

总结

抗B细胞策略已成为NS治疗的重要组成部分，尤其在传统治疗无效的难治性病例中显示出显著潜力。从利妥昔单抗到新一代抗CD20单抗、CD38靶向药物、CAR-T细胞疗法及双特异性抗体，治疗手段不断丰富。然而，尽管抗B细胞策略已革新了肾病综合征的治疗模式，但其广泛应用仍面临疗效差异大、安全性隐患、缺乏个体化治疗方案及可及性有限等多重挑战。未来研究应重点关注以下方向：阐明疾病潜在机制、筛选预测性生物标志物、优化临床试验设计、降低治疗成本，以推动疗法从实验室成功转化至临床应用。并通过多学科协作，推动这些创新疗法从实验室向临床转化，最终为NS患者提供更有效、更安全的治疗选择。