编者按

急性肾损伤（AKI）是一种临床常见急危重症，是由各种原因引起短时间内肾功能急速下降而导致的临床综合征。随着临床各类药物的广泛应用，药物日益成为AKI的重要诱因，尤其是在多重用药患者身上更为严重。药物相互作用致急性肾损伤临床表现各异，起病隐匿，易被误诊漏诊[1]。

一、病历摘要

患者，男性，78岁。因“左足疼痛、咳嗽、咽痛1周，双下肢肌肉酸痛、血清肌酐升高1天”于2022年3月17日入院。患者于2022年3月10日左右因受凉感冒出现咳嗽、咽痛，同时发生左足疼痛、行走困难等症状来医院就诊。当时门诊化验检查发现：血红蛋白113 g/L，白细胞计数9.75x109/L、中性粒细胞0.83，CRP 1.47 mg/dl；血尿素氮9.7 mmol/L，血清肌酐126 μmol/L，血清尿酸639 μmol/L，总胆固醇5.15 mmol/L，三酰甘油1.53 mmol/L；尿蛋白（+），尿红细胞阴性。初步诊断：①上呼吸道感染；②痛风；③慢性肾功能不全。给予处方：苯溴马隆片50 mg，每日1次，口服；秋水仙碱片1 mg，每日2次，口服；碳酸氢钠片1g，每日3次，口服；克拉霉素片0.25 g，每日2次，口服；辛伐他汀片40 mg，每日1次，口服。用药1周后患者自觉左足疼痛、咳嗽、咽痛等症状缓解，但全身乏力明显，双下肢肌肉酸痛不适，故来急诊就诊，检查发现：血红蛋白114g/L，白细胞计数8.15x109/L、中性粒细胞0.79；血尿素氮12.5 mmol/L，血清肌酐279μmol/L，血清尿酸594μmol/L，总胆固醇5.19 mmol/L，三酰甘油1. 52 mmol/L；尿蛋白（+），尿红细胞（+）。故以“急性肾损伤”收治入我科。

既往史：患者于2017年无明显诱因出现左足跖趾关节红肿疼痛，血清尿酸增高，诊断为“痛风性关节炎”。同年尿常规检查发现尿蛋白（+），诊断为“慢性肾炎”，给予别嘌呤醇等药物治疗。患者2020年查体发现血压增高和血清肌酐轻度增高，诊断为“慢性肾功能不全”，采用饮食控制和中药（药方不明）治疗，余无明显异常。

入院查体：体温36.5℃，血压130/60 mmHg，咽部轻度充血，双侧扁桃体不大，心脏听诊无明显异常，双肺呼吸音稍粗，未闻及湿性啰音，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，双下肢轻度浮肿，左足第一跖趾关节有轻度红肿，明显压痛，双下肢肌肉有压痛，余无明显异常。

临床诊断：①急性肾损伤；②痛风性关节炎；③横纹肌溶解综合征？

诊治经过：入院后，因怀疑患者可能有横纹肌溶解综合征，检查血中肌红蛋白，结果为378 ng/ml，但尿液中未检出肌红蛋白。故停用克拉霉素片、辛伐他汀片、苯溴马隆胶囊等药物，并给予输注生理盐水进行水化治疗，维持患者水、电解质酸碱平衡，维持尿量在每日1500~2000 ml，治疗3天后患者自觉全身症状明显缓解。2022年3月25日复查血红蛋白115g/L，白细胞计数8.01x109/L、中性粒细胞0.73；血尿素氮8.5 mmol/L，血清肌酐139 μmol/L，血清尿酸581 μmol/L，总胆固醇5.03 mmol/L，三酰甘油1.57 mmol/L；尿蛋白（+），尿红细胞阴性，24小时尿蛋白定量为0.52 g。加用别嘌呤醇片0.1 g，1次/日，口服；尿毒清颗粒2包，3次/日，冲服，并于当日出院。半年后，2022年9月23日患者在门诊随访检查：血红蛋白117 g/L，白细胞计数7.13x109/L、中性粒细胞0.63；血尿素氮7.9 mmol/L，血清肌酐129 μmol/L，血清尿酸412 μmol/L，总胆固醇4.75 mmol/L，三酰甘油1.35 mmol/L；尿蛋白（±），尿红细胞阴性，24小时尿蛋白定量为0.37 g。

二、病例分析

本例患者使用辛伐他汀的临床适应证并不强，因为血总胆固醇水平只是轻微超标，医师处方该药的目的可能是受到近几年一些观察性研究认为他汀类药物可以降低蛋白尿、改善慢性肾脏病CKD患者预后的影响，但没有想到辛伐他汀与克拉霉素之间可能产生的相互作用带来的危害。

经典的“百年胆固醇理论”指出，在一定范围内只要能降低胆固醇，就能降低动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的风险。CKD患者常合并有脂质代谢异常，不少临床观察发现他汀类药物能明显降低CKD患者的总死亡率和主要心血管事件的风险；此外，还有研究发现，他汀类药物能减少血管紧张素Ⅱ反应性的醛固酮分泌，具有降低尿蛋白水平的作用；他汀类药物还可以剂量依赖性地预防和治疗对比剂肾病等，因此，目前他汀类药物在CKD患者的治疗之中也被广泛应用[2,3]。

然而，他汀类药物对不同分期CKD患者的疗效存在着较大的差异：他汀类药物对CKD 1~4期患者ASCVD的防治作用是相对安全、有效的，但在CKD 5期及透析患者中应用他汀类药物并不能改善患者的预后，甚至表现为“逆流行病学”现象，即患者血清胆固醇水平越低，病死率反而越高。这主要是因为CKD患者血脂异常的表型在CKD进展过程中表现为不典型性和不均质性，CKD患者的血脂异常最初主要表现为高密度脂蛋白胆固醇的降低和甘油三酯水平的升高，而低密度脂蛋白胆固醇水平可升高或不升高，但低密度脂蛋白胆固醇的组分之一“小而密低密度脂蛋白胆固醇”却明显增多，因此，CKD患者在病变早期即具有较高的ASCVD发生率，不少CKD患者在进展为终末期肾病之前就有可能死于ASCVD，这类患者早期使用他汀类药物治疗则可以显著获益；而CKD 5期或依赖透析患者的血脂紊乱主要表现为甘油三酯水平的升高，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平并不升高甚至降低。此外，这类患者的心血管死亡多为水电解质、酸碱代谢紊乱或血流动力学异常引起的心律失常、心力衰竭或心源性猝死所致，只有不到25%的心血管死亡是由ASCVD所致，故他汀类药物治疗并不能完全改善这类患者的预后，而且在肾功能异常的情况下，他汀类药物相关的不良反应明显增多，可能使此类患者的病情进一步加重。目前的研究表明，只有确诊的ASCVD患者、原发性低密度脂蛋白胆固醇水平升高且>190 mg/dl、40~75岁已确诊糖尿病或10年ASCVD风险>7.5%且低密度脂蛋白胆固醇为70~189 mg/dl的人群才能从他汀类药物的治疗中获益。由此可见，即使是CKD1~4期患者在使用他汀类药物之前也应评估其ASCVD的风险和LDL-C的水平，对于75岁以上的患者无论使用何种剂量的他汀类药物，均应对他汀类药物潜在的不良反应和可能的获益进行仔细平衡。CKD患者在使用含有CYP3A4酶抑制剂类药物或食物时可使他汀类药物血药浓度升高，明显增加其发生横纹肌溶解等严重不良反应的概率。迄今为止，还没有足够的循证医学证据表明常规使用他汀类药物可以作为减少蛋白尿的药物，而且大剂量他汀类药物对肾脏的损伤及发生横纹肌溶解等严重不良反应还时有报道，因此，在没有获得严谨的循证医学证据之前，临床上仅将他汀类药物作为降胆固醇治疗的药物才是明智之选[4,5]。

患者既往有慢性肾功能不全的病史，本次在短期内血清肌酐升高了163 μmol/L，故在CKD基础上发生急性肾损伤的诊断明确。从病史和治疗的情况来看，患者本次急性肾损伤的发生与多重用药导致的药物间相互作用密切相关。患者本身有痛风病史，降尿酸治疗临床依据充足，苯溴马隆具有抑制近端肾小管对尿酸的重吸收作用，促进尿酸排泄，可以降低血中尿酸浓度，适用于治疗高尿酸血症和痛风病，但是该药并不能起到抗感染、迅速缓解疼痛症状的作用，而秋水仙碱则是治疗急性痛风炎症改变和缓解症状的首选药物，因此，这两种药物对本例患者均具有明确的适应证；克拉霉素对上呼吸道感染、社区获得性肺炎的患者具有良好的治疗作用，临床上也有明确的使用适应证。然而，克拉霉素对细胞色素P450酶CYP3A4有抑制作用，可以与经CYP3A4代谢的药物（如环孢霉素、奥美拉唑、华法林、咪达唑仑、辛伐他汀等）产生药物间相互作用，应尽量避免同时使用。

本例患者血肌红蛋白浓度升高、血清肌酐明显升高及出现双下肢肌肉酸痛等表现，极有可能是同时使用克拉霉素和辛伐他汀，导致辛伐他汀药物浓度增高引起横纹肌溶解相关，好在两种药物同时使用的时间较短，患者很快入院并行水化治疗，防止肾功能的快速恶化，通过一系列治疗，患者的肾功能才得以恢复至基线水平。此外，克拉霉素和秋水仙碱同时服用可能具有潜在的致死性作用，其主要原因是克拉霉素对细胞色素P450酶CYP3A4有抑制作用，可减少秋水仙碱在肝脏代谢，提高了秋水仙碱的生物利用度，同时也明显增加秋水仙碱的毒性，因此，临床上也不推荐这两种药物同时服用[6,7]。

因此，临床使用药物时须密切关注患者肾脏功能，如有异常及时防治。对于已有基础疾病的高风险患者，应充分评估其暴露于肾毒性药物或诊断、治疗性操作的必要性，必须使用肾毒性药物时，应注意掌握其剂型、剂量、用法等，并密切监测肾功能。

参考文献
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[5] Fularski P, Krzemińska J, Lewandowska N, Młynarska E, Saar M, Wronka M, Rysz J, Franczyk B. Statins in Chronic Kidney Disease-Effects on Atherosclerosis and Cellular Senescence. Cells. 2023 Jun 21;12(13):1679.

[6] Lee AJ, Maddix DS. Rhabdomyolysis secondary to a drug interaction between simvastatin and clarithromycin. Ann Pharmacother. 2001 Jan;35(1):26-31. 

[7] Villa Zapata L, Hansten PD, Horn JR, Boyce RD, Gephart S, Subbian V, Romero A, Malone DC. Evidence of Clinically Meaningful Drug-Drug Interaction With Concomitant Use of Colchicine and Clarithromycin. Drug Saf. 2020 Jul;43(7):661-668.